Por que a normoglicemia deve ser o novo alvo terapêutico no pré-diabetes?

O pré-diabetes é reconhecido como uma condição criticamente associada ao aumento do risco de doenças cardiovasculares ateroscleróticas, insuficiência cardíaca e morte prematura. A resistência à insulina, característica marcante dessa condição, correlaciona-se a desfechos cardiovasculares adversos mesmo antes da progressão para a hiperglicemia franca. Atualmente, as diretrizes preconizam uma abordagem multidisciplinar baseada em dieta e atividade física para prevenir a transição para o diabetes tipo 2 (DM2), o que tem demonstrado eficácia na melhoria de fatores de risco como hipertensão e dislipidemia. No entanto, as principais associações de diabetes ainda não estabeleceram metas glicêmicas específicas como objetivo terapêutico da prevenção, focando primordialmente na perda de peso e na mudança de hábitos.

A remissão do pré-diabetes, definida como a restauração da regulação normal da glicose (normoglicemia), surge como uma estratégia potencialmente transformadora e ambiciosa. Critérios específicos para a mesma incluem glicemia de jejum <100 mg/dL, glicemia de 2 horas no TOTG <140 mg/dL e HbA1c <5,7%. Evidências do estudo the Prediabetes Lifestyle Intervention study sugeriram que a remissão foi associada a benefícios fisiológicos superiores à perda de peso isolada, como melhor sensibilidade à insulina, preservação da função das células beta e redução da adiposidade visceral.

Considerando que a insuficiência cardíaca e as doenças cardiovasculares estão intimamente ligadas à resistência à insulina e ao excesso de gordura visceral, os Arreola e colaboradores (2026) hipotetizaram que atingir a remissão do pré-diabetes conferiria uma proteção robusta e duradoura. Por isso, os pesquisadores validaram essa hipótese analisando dados de duas das maiores coortes de prevenção de diabetes do mundo, o the Diabetes Prevention Program Outcomes study (DPPOS), realizado nos Estados Unidos, e o Chinese DaQing Diabetes Prevention Outcomes Study (DaQingDPOS), na China, para determinar se a remissão seria vinculada a uma menor incidência de morte cardiovascular e hospitalização por insuficiência cardíaca ao longo de 20 a 30 anos de seguimento.

A amostra total analisada compreendeu 2.402 participantes da coorte americana e 540 da coorte chinesa. No DPPOS, a remissão foi avaliada após 1 ano de intervenção (que incluía braços de estilo de vida intensivo, metformina ou placebo), enquanto no DaQingDPOS a avaliação ocorreu ao término dos 6 anos de intervenção original.

O desfecho primário foi um composto por morte cardiovascular ou hospitalização por insuficiência cardíaca. Entre os secundários, foram analisados componentes individuais (morte cardiovascular e hospitalização por insuficiência cardíaca isoladamente), a mortalidade por todas as causas e os eventos cardiovasculares maiores (MACE), que incluíram infarto do miocárdio não fatal e acidente vascular encefálico não fatal. No caso do DPPOS, avaliou-se adicionalmente o "MACE estendido", incorporando diagnósticos de doença coronariana, revascularizações e angina instável.

Para o processamento dos dados, foram utilizados modelos de riscos proporcionais de Cox, ajustados para variáveis basais críticas, como idade, sexo, índice de massa corporal (no DaQing), tabagismo e uso de medicações para pressão arterial e lipídios. Um aspecto metodológico relevante foi a inclusão do diabetes como uma variável dependente do tempo, visando determinar se os benefícios da remissão persistiam independentemente de o paciente desenvolver DM2 posteriormente. Por fim, foi realizada uma meta-análise unificada integrando os dados de ambas as coortes para validar a consistência da associação entre remissão e redução de risco cardiovascular em diferentes populações.

Os resultados demonstram de forma consistente que a remissão do pré-diabetes para a normoglicemia foi associada a uma redução substancial da morbidade e mortalidade cardiovascular a longo prazo. No estudo, a taxa de remissão após um ano de intervenção foi de 11,5%, e esses indivíduos apresentaram uma taxa de eventos para o desfecho primário de 1,74 por 1.000 pessoas-ano, significativamente inferior aos 4,17 registrados no grupo sem remissão. A razão de risco (RR) ajustada para este desfecho no DPPOS foi de 0,47, indicando uma proteção robusta que persistiu por mais de duas décadas. Adicionalmente, o grupo que alcançou a remissão no primeiro ano apresentou uma incidência de DM2 muito menor (2,36 casos por 100 pessoas-ano) em comparação aos não remissores (5,41 casos por 100 pessoas-ano).

A validação externa realizada com a coorte chinesa DaQingDPOS confirmou esses achados em uma população distinta e com um seguimento de 30 anos. Para os 540 participantes analisados, a remissão ao final de 6 anos de intervenção resultou em uma RR ajustada de 0,49 para o desfecho composto de morte cardiovascular ou internação por insuficiência cardíaca. Outros benefícios clinicamente relevantes no grupo em remissão incluíram reduções significativas no risco de hospitalização por insuficiência cardíaca isolada (RR 0,39), MACE (RR 0,61) e mortalidade por todas as causas (RR 0,55). Notavelmente, o efeito protetor da remissão manteve-se significativo mesmo após o ajuste estatístico para o desenvolvimento de diabetes ao longo do tempo, sugerindo um efeito da restauração precoce da normoglicemia.

Uma meta-análise combinando os dados de ambas as coortes reforçou a magnitude do benefício, evidenciando um RR ajustado conjunto de 0,47 para o desfecho primário e de 0,63 para a mortalidade por todas as causas. Os pesquisadores também investigaram marcadores simplificados para a prática clínica e identificaram que a glicemia de jejum ≤ 97 mg/dL após a intervenção serviu como um "proxy" ou marcador substituto eficaz, associando-se a uma redução estatisticamente significativa do risco cardiovascular décadas depois. Por fim, a análise indicou que pacientes que atingiram a remissão pelo menos uma vez durante o acompanhamento também desfrutaram de uma proteção superior contra desfechos adversos, independentemente dos critérios utilizados.

Em suma, a remissão do pré-diabetes para a normoglicemia foi associada a um benefício clínico duradouro, reduzindo pela metade o risco de morte cardiovascular ou hospitalização por insuficiência cardíaca em diversas populações. Este benefício manifesta-se como um forte "legado", persistindo por duas a três décadas após o término das intervenções originais, independentemente da progressão posterior para o diabetes.

Dessa forma, os autores propuseram que a remissão seja adotada como um alvo terapêutico clínico mensurável e ambicioso, devendo ser priorizada nas diretrizes de manejo do pré-diabetes juntamente com as metas tradicionais de perda de peso. Para a prática clínica, sugeriu-se que atingir uma glicemia de jejum ≤ 97 mg/dL após um ano de intervenção pode servir como um marcador substituto prático e acessível para prever essa proteção cardiovascular de longo prazo.