Actualización en enfermedades autoinmunes

Los estudios epidemiológicos han demostrado que los factores genéticos son determinantes cruciales de la susceptibilidad a una enfermedad autoinmune. Existen agrupamientos familiares, y la relación de concordancia para la enfermedad autoinmune es más elevada en los gemelos monocigotas que en los dicigotas. Algunas enfermedades autoinmunes, como el sindrome linfoproliferativo autoinmune y el sindrome de endocrinopatía autoinmune poliglandular con candidiasis y displasia ectodérmica (APECED), se deben a mutaciones en un gen simple. Aún en esas condiciones, otro genes modifican la gravedad de la enfermedad y no todos los portadores del mutante manifiestan la enfermedad.

El síndrome linfoproliferativo autoinmune es un trastorno autosómico dominante que comprende un defecto en el proteína Fas o su receptor. Dicha proteína es mediadora de la apoptosis, y regula hacia abajo las respuestas inmunes. La auto reactividad en este sindrome es la consecuencia de la incapacidad para desencadenar la apoptosis de las células inmunes activadas luego de unirse a los antígenos microbianos.  El APECED está causado por una mutación en el gen que codifica la proteína reguladora autoinmune, lo que ocurre predominantemente en la médula del timo pero también en otros tejidos.

Esta proteína, presumiblemente un regulador de la transcripción, tiene un papel en el selección de células T en el timo o en su regulación periférica. La enfermedad se caracteriza por presentar tanto autoinmunidad como inmunodeficiencia. Estas dos anomalías también coexisten en otros trastornos, adquiridos o heredados, los que se caracterizan por una pérdida de la función de las células T o B, tal como ocurre en el sindrome de inmunodeficiencia adquirida, las deficiencias del complemento, y la deficiencia de IgA. 

La mayoría de las enfermedades autoinmunes son multigénicas, con genes de susceptibilidad múltiples que trabajan en conjunto para producir el fenotipo anormal. En general, los polimorfismos también existen en personas normales y son compatibles con la función inmune normal. Solo cuando se presentan con otros genes de susceptibilidad es que contribuyen con la autoinmunidad.

Algunos de esos genes confieren un nivel mucho más elevado de riesgo que otros; por ejemplo, el complejo mayor de histocompatibilidad (HLA) contribuye mucho con la susceptibilidad de la enfermedad. La mayoría de las enfermedades autoinmunes están ligadas a una clase particular, I o II, de la molécula HLA pero esta asociación puede requerir la unión a otros genes como los que codifican el factor de necrosis tumoral-a (TNF-a) o el complemento. Sin embargo, en el caso de la espondilitis anquilosante, la diabetes y la artritis reumatoidea, la reproducción de la enfermedad en los animales transgénicos que expresan antígenos HLA humanos particulares indica que la misma molécula de clase I o clase II confiere susceptibilidad a la enfermedad.

Algunos alelos HLA protegen contra la enfermedad aun en presencia del alelo de susceptibilidad. Por ejemplo, el alelo HLA-DQB1*0602 protege contra la diabetes tipo 1 aun si los genes de susceptibilidad HLA-DQB1*0301 o DQB1*0302 están presentes, siendo la presencia de este alelo protector un criterio de exclusión para los trabajos actuales de prevención de la diabetes. No se sabe cuál es el mecanismo de esta protección. Finalmente, la asociación de alelos HLA c