Actualización en enfermedades autoinmunes

Diseminación del epítope

A medida que la enfermedad autoinmune evoluciona, desde la activación inicial hasta un estado crónico, a menudo hay un incremento en el número de autoantigenos que son el blanco de las células T y los anticuerpos ("dispersión del epítope") y, en algunos casos, un cambio en la participación de las células, las citocinas y otros mediadores inflamatorios. Ambas células auto reactivas, las células T y B, contribuyen con la dispersión del epítope. Las células B auto reactivas activadas funcionan como células presentadoras de antígeno; presentan péptidos nuevos (crípticos) de los autoantigenos y expresan moléculas co-estimuladoras. Ellas también generan péptidos que no han sido previamente presentados a las células T; así, las células T no se tornarán tolerantes a esos péptidos crípticos. Con el tiempo, los péptidos múltiples nuevos dentro de una molécula pueden activar a las células T. 

Además, si la  células B se unen y no toman una proteína sencilla sino un complejo de proteínas múltiples, los epítopes de cada proteína del complejo serán procesados y presentados a las células T nativas. La cascada continúa, con las células T que activan a las células B auto reactivas adicionales y las células B que presentan auto epítopes adicionales, hasta que exista auto reactividad a numerosos autoantigenos. Por entonces, la identidad de los antígenos de iniciación ya no puede ser determinada. 

Mecanismos patogénicos

Se ha puesto en evidencia, principalmente por los estudios en animales, que el mecanismo inicial que causa la auto reactividad en la enfermedad autoinmune puede ser reemplazado por diferentes células efectoras y mediadores inflamatorios a medida que la enfermedad evoluciona. Los linfocitos nativos se activan al comienzo de la enfermedad y pueden continuar hasta ser reclutados por la dispersión de epítopes en la enfermedad más avanzada, pero no se sabe si las células nativas o las células de memoria son las responsables de la progresión y el empeoramiento de la enfermedad.

Hay muchos ejemplos sobre la evolución de los mecanismos de la progresión de la enfermedad autoinmune. Por ejemplo, los anticuerpos contra las proteína Fas previenen el comienzo de la esclerosis múltiple en los ratones pero bloquean la remisión si ello sucede tras el comienzo de la enfermedad, porque impide la muerte de las células activadas. Además, las citocinas pueden tener efectos diferentes, dependiendo del estadio de la enfermedad autoinmune: por ejemplo, el factor transformador del crecimiento suprime la auto reactividad cuando la enfermedad comienza pero una vez que la enfermedad se ha establecido, contribuye con la lesión fibrótica del órgano.

El hecho que las células y los mediadores solubles de la lesión pueden cambiar con el tiempo tiene implicaciones tremendas para el tratamiento; las intervenciones que fueron efectivas al comienzo pueden ser menos eficaces o aun perjudiciales más tarde. Lo imprevisible de estos efectos está ampliamente ilustrado por la eficacia clínica del bloqueo del TNF-a  en la artritis reumatoidea y la enfermedad de Crohn, al costo de inducir anticuerpos antinucleares en más del 10% de los pacientes tratados y lupus eritematoso sistémico en   algunos pacientes.
 
Lesión del tejido
 
Tanto las células auto reactivas T como los autoanticuerpos pueden lesionar los tejidos. La citólisis de las células blanco por las células T puede estar mediada por la necrosis celular inducida por perforina o por medio de la apoptosis inducida por la granzyme B. Se ha sugerido que las células T helper de tipo 1 son importantes para la inducción de la enfermedad autoinmune mediante el reclutamiento de células inflamatorias y mediadores, mientras que las células T helper de tipo 2 protegen contra la enfermedad. No obstante, no está claro si las citocinas producidas por las células T helper de tipo 2 o el factor transformador del crecimiento b pueden causar injuria del tejido.
 
Los autoanticuerpos también causan lesión mediante mecanismos como la formación de complejos inmunes, citólisis o fagocitosis de las células blanco, y la interferencia de la fisiología celular. La interferencia de la fisiología celular, relacionada primero con los anticuerpos contra la acetilcolina en los pacientes con miastenia gravis y los anticuerpos contra el receptor de la tirotrofina en los pacientes con enfermedad de Grave, es un patrón común de lesión tisular.

En los pacientes con pénfigo, los anticuerpos contra la desmogleina inducen la liberación de una proteasa que media la formación de ampollas. En los pacientes con el sindrome de anticuerpos antifosfolipídicos, los anticuerpos se unen a factores soluble de la sangre que detienen la activación de la cascada de la coagulación, desencadenando de ese modo el trastorno de la coagulación. Además, algunos autoanticuerpos que se unen a los receptores de superficie son tomados por las células vivo. En qué caso tales anticuerpos interfieren con la fisiología celular es controvertido. 

Cada vez más, la distinción entre enfermedad autoinmune mediada por anticuerpos y enfermedad autoinmune mediada por células T se torna inapropiada. Los datos que demuestran que la IgG y los productos de activación del complemento se hallan en los sitios de desmielinización indican que los anticuerpos contribuyen con las lesiones de la esclerosis múltiple. En lugar de dividir a las enfermedades autoinmunes entre las causadas por las células T efectoras y las causadas por anticuerpos, parece más apropiado asumir que tanto los anticuerpos como las células T efectoras causan daño en el tejido de la enfermedad establecida.

Estrategias terapéuticas para enfermedades específicas 

Si la promesa de terapéuticas nuevas se cumple, existen dos problemas mayores. Uno, es que "necesitamos métodos clínicos y serológicos reproducibles y de confianza para evaluar el riesgo de una enfermedad específica e identificar la actividad y la remisión de la enfermedad," dicen los autores. El uso de los criterios del American College of Rheumatology para evaluar la respuesta en los pacientes con artritis reumatoidea permite a los clínicos comparar la eficacia de varios fármacos en trabajos diferentes.

El establecimiento de normas internacionales para las pruebas de screening de diabetes mejorará la confiabilidad de esos ensayos. Se han hecho registros de pacientes con enfermedades autoinmunes más raras para permitir el procedimiento de los estudios clínicos. Aunque, hay un urgente necesidad de identificar los marcadores de actividad, de remisión, y de predicción de la recaída de la enfermedad en la mayoría de las enfermedades autoinmunes. 

El segundo problema