Tinnitus e neuroplasticidade

Tinnitus (zumbido) é a percepção de som sem uma fonte acústica externa, representando uma experiência auditiva fantasma sem um sinal acústico correspondente ou um mecanismo na cóclea. Sua prevalência global chega a 14% na população adulta e aumenta para 24% em idosos, com impacto significativo na saúde mental e qualidade de vida.

Entre os indivíduos com tinnitus crônico, até 60% podem desenvolver sintomas depressivos e quase metade apresenta sintomas significativos de ansiedade. Nos casos graves, o quadro se associa a insônia, prejuízo cognitivo e limitação funcional. A fisiopatologia dessa condição permanece pouco compreendida, o que dificulta o diagnóstico preciso e limita opções terapêuticas, ainda porque nenhum medicamento possui aprovação específica pela FDA.

Diante disso, a revisão de Miranda e colaboradores (2025) forneceu uma visão concisa dos mecanismos subjacentes ao tinnitus e dos principais mediadores moleculares envolvidos, com ênfase particular no Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF).

A etiopatogênese do zumbido permanece complexa e multifatorial, envolvendo desde danos diretos ao sistema auditivo até alterações metabólicas, inflamatórias, emocionais e genéticas. A causa mais frequente está relacionada à lesão das células ciliadas cocleares, seja por exposição a níveis elevados de pressão sonora ou pelo envelhecimento, o que leva à geração de sinais elétricos aberrantes interpretados pelo cérebro como som.

Alterações metabólicas, como hipertrigliceridemia, dislipidemias e diabetes, também contribuem para o tinnitus por mecanismos ligados à microangiopatia, neuropatia, estresse oxidativo e inflamação sistêmica. Além disso, condições como doença de Ménière, schwannoma vestibular, uso de medicamentos ototóxicos e exposição a toxinas ambientais também se configuram como causas adicionais conhecidas. Fatores psicossociais e eventos estressantes podem desencadear ou agravar o tinnitus, com destaque para o transtorno de estresse pós‑traumático. Em relação à COVID‑19, efeitos auditivos após a vacinação são raros e autolimitados, enquanto a infecção pelo SARS‑CoV‑2 apresenta risco maior. No campo genético, variantes como o polimorfismo Val66Met do BDNF e alterações em BDNF-AS têm sido ligadas à maior susceptibilidade e cronicidade do zumbido.

Caracterizado como um fenômeno neurológico complexo que envolve tanto a via auditiva periférica quanto múltiplas redes cerebrais, o tinnitus também está relacionado à emoção, atenção e memória. O dano coclear pode desencadear hiperatividade em núcleos auditivos e reorganização tonotópica, mas áreas como o sistema límbico, córtex pré-frontal, cíngulo e redes como a Default Mode Network e a Dorsal Attention Network também participam da manutenção e incômodo do sintoma.

Modelos animais mostraram que salicilatos e ruído intenso induzem hiperatividade cortical e alterações de plasticidade sináptica em regiões límbicas, especialmente no hipocampo, prejudicando o mecanismo de filtragem auditiva. Além disso, desequilíbrios entre GABA e glutamato, hiperativação de receptores NMDA, além da modulação endocanabinoide e dopaminérgica, reforçaram que o zumbido resulta de interações entre plasticidade neural, processamento auditivo e regulação emocional.

Evidências pré-clínicas indicaram aumento precoce de TNF‑α e IL‑1β na cóclea, núcleo coclear dorsal, colículo inferior e corpo geniculado medial, acompanhado de ativação microglial e astrocitária. Ruído capaz de induzir tinnitus ativa rapidamente o inflamasoma NLRP3, mantendo elevação de IL‑18 por vários dias. Essas citocinas alteram diretamente a plasticidade sináptica ao reduzir a neurotransmissão inibitória GABAérgica, favorecendo hiperexcitabilidade ao longo da via auditiva.

Em humanos, alguns estudos mostram aumento de IL‑6 ou redução de IL‑10, enquanto outros não identificam alterações significativas, possivelmente porque medições em pacientes crônicos não refletem o pico inflamatório inicial. O estresse associado ao tinnitus aumenta o cortisol, que intensifica excitotoxicidade glutamatérgica via receptores NMDA e AMPA. Alterações plaquetárias, como maior volume e liberação rápida de IL‑6, IL‑8 e TNF‑α, favorecem microtrombose, hipoperfusão coclear e, associadas à menor captação de glutamato, ampliam excitotoxicidade.

O BDNF é um modulador-chave da neuroplasticidade, essencial para neurogênese, plasticidade sináptica e sobrevivência neuronal. Redução de seus níveis e polimorfismos como Val66Met estão associados à susceptibilidade ao tinnitus e alterações em potenciais evocados auditivos. No sistema auditivo, sua forma madura mBDNF/TrkB promove plasticidade e neuroproteção, enquanto o proBDNF/p75NTR favorece poda sináptica e apoptose.

 Estresse crônico e cortisol reduzem BDNF, ao passo que exercício e estresse agudo o elevam. Em modelos experimentais, ruído altera a expressão de BDNF em regiões auditivas e límbicas, sugerindo envolvimento tanto na percepção quanto na carga emocional do zumbido.

A modulação desse fator é uma via terapêutica promissora. Apesar de limitações na administração direta, incluindo baixa biodisponibilidade e risco de downregulation de TrkB, o BDNF exógeno já mostrou efeitos neuroprotetores e pró-plasticidade em estudos pré-clínicos. A Medicina em Baixas Doses (LDM) surge como alternativa, utilizando concentrações subnanomolares capazes de sensibilizar receptores dentro de faixas fisiológicas.

 O BDNF em baixa dose atravessa a circulação entero-hepática, permanece detectável por até 24 horas e exerce efeitos anti-inflamatórios, antioxidantes e pró-neuroplasticidade, além de aumentar a produção endógena de BDNF. Com aprovação recente pela Agência Italiana de Medicamentos (AIFA) e ensaios clínicos previstos, essa abordagem mostra-se como potencial estratégia para restaurar funções prejudicadas e modular a neuroplasticidade no tinnitus.

Em resumo, o zumbido envolve disfunções de plasticidade sináptica em múltiplas regiões cerebrais, e compreender essa rede ampla é essencial para avançar em novas estratégias terapêuticas. Como o BDNF é um regulador central da neuroplasticidade, suas alterações parecem contribuir para a fisiopatologia do sintoma, e a suplementação de BDNF em baixa dose surge como alternativa promissora. Ainda assim, estudos futuros são fundamentais para validar sua eficácia e otimizar formas de administração.