Terapia guiada pela estrutura molecular mostra potencial em subtipo raro de câncer de pulmão

Um estudo de fase Ib trouxe novos dados sobre o tratamento de pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células (CPNPC) avançado portadores de mutações PACC (P-loop e αC-helix compressing) no gene EGFR, um subtipo raro que representa cerca de 12% das mutações de EGFR e para o qual as opções terapêuticas ainda são limitadas.

Os resultados do estudo FURTHER, publicados na revista Cancer Cell, indicaram que o inibidor de tirosina quinase (TKI) de terceira geração firmonertinib apresentou atividade antitumoral relevante e duradoura quando utilizado como tratamento de primeira linha nesses pacientes.

Diferentemente da classificação tradicional das mutações raras de EGFR apenas pela localização no gene, pesquisadores vêm propondo uma abordagem baseada nas alterações estruturais da proteína. As mutações PACC formam um grupo molecularmente distinto, com comportamento biológico e sensibilidade terapêutica específicos.

Em modelos pré-clínicos, o firmonertinib demonstrou elevada atividade contra diferentes subtipos de mutações PACC, com importante inibição do crescimento tumoral.

> Resultados clínicos

O estudo incluiu 60 pacientes com CPNPC metastático e mutação EGFR PACC. Entre os pacientes que receberam o tratamento em primeira linha, a taxa de resposta objetiva foi de 43% com a dose de 160 mg/dia e de 68% com 240 mg/dia. Além disso, a sobrevida livre de progressão mediana foi de 11,1 meses no primeiro grupo e de 16 meses no segundo. As respostas foram observadas em diferentes subtipos de mutações PACC, incluindo mutações simples e compostas.

O perfil de segurança foi considerado manejável, com reduções de dose relacionadas a eventos adversos em 19% e 24% dos pacientes nos grupos de 160 mg e 240 mg, respectivamente. A interrupção definitiva do tratamento foi incomum.

Os pesquisadores também avaliaram a dinâmica do DNA tumoral circulante (ctDNA) como biomarcador de resposta ao tratamento. Entre os pacientes avaliáveis, 80% apresentaram depuração completa das mutações PACC detectadas no sangue após o início da terapia. A eliminação do ctDNA esteve associada ainda a maiores taxas de resposta e melhor sobrevida livre de progressão, sugerindo um possível papel desse marcador no acompanhamento dos pacientes.

Outro achado relevante foi a atividade intracraniana do firmonertinib. Entre os 17 pacientes que apresentavam metástases cerebrais no início do estudo, 47% obtiveram resposta intracraniana, incluindo respostas completas em 41% dos casos.

Com base nesses resultados, foi iniciado o estudo de fase III ALPACCA, que irá comparar o firmonertinib com osimertinib ou afatinibe como tratamento de primeira linha para pacientes com CPNPC avançado e mutações EGFR PACC.

Os dados reforçaram o potencial de estratégias terapêuticas guiadas pelas características estruturais das mutações de EGFR, uma abordagem que pode contribuir para uma seleção mais precisa dos tratamentos em pacientes com alterações moleculares raras.