Qual a relação entre microbiota intestinal e neurotransmissores?

O papel do microbioma intestinal desempenha um papel essencial na regulação da fisiologia humana, indo muito além da digestão e absorção de nutrientes. Ele influencia processos imunológicos, endócrinos e neurológicos por meio do chamado eixo intestino-cérebro, uma via bidirecional que conecta o intestino ao sistema nervoso central (SNC), impactando desenvolvimento neuronal, cognição, humor e comportamento.

A disbiose, alteração na composição e função da microbiota, tem sido associada a diversos distúrbios neurológicos e psiquiátricos, incluindo depressão maior. A comunicação intestino-cérebro ocorre por vias “top-down”, quando o cérebro influencia o intestino por hormônios, citocinas e nervo vago, e “bottom-up”, quando a microbiota sinaliza ao cérebro por metabólitos neuroativos e neurotransmissores como serotonina, dopamina e GABA.

Apesar dos avanços nessa área, ainda existem diversos questionamentos sobre os mecanismos de produção, transporte e interação dos metabólitos neuroativos com o cérebro. Por isso, Miri e colaboradores (2023) discutiram esses aspectos, incluindo sua diversidade e biossíntese, no contexto do eixo intestino-cérebro.

A diversidade de bactérias intestinais capazes de produzir neurotransmissores é ampla, algumas delas com capacidade de sintetizar mais de um neurotransmissor, sendo eles:

 Principal neurotransmissor inibitório do SNC, essencial para o controle da excitabilidade neuronal. Níveis reduzidos de GABA estão associados a distúrbios como depressão, ansiedade, insônia e epilepsia. Espécies como Lactobacillus, Bifidobacterium, Bacteroides e Eubacterium são capazes de sintetizar GABA e influenciar sua disponibilidade, afetando a saúde mental. Estudos demonstraram que cepas como Lacticaseibacillus rhamnosus podem reduzir comportamentos de ansiedade e depressão em modelos animais, regulando receptores GABA no cérebro. Essa capacidade varia entre espécies e condições ambientais, como pH, e tem sido explorada em pesquisas sobre probióticos com potencial efeito neuromodulador.

Esse neurotransmissor catecolaminérgico é essencial para funções cerebrais como emoção, atenção, memória, motivação e recompensa. Sua desregulação está associada a distúrbios psiquiátricos e neurológicos, incluindo depressão, ansiedade, autismo, doença de Parkinson e de Alzheimer. Embora o cérebro seja o principal local de síntese, cerca de 50% da dopamina total é produzida no trato gastrointestinal por neurônios entéricos e células epiteliais.

Evidências sugeriram que o microbioma intestinal pode participar dessa síntese, espécies como Escherichia coli, Proteus vulgaris, Serratia marcescens, Staphylococcus aureus, Hafnia alvei e Klebsiella pneumoniae já foram identificadas como produtoras de dopamina no intestino, embora os mecanismos detalhados ainda não estejam totalmente esclarecidos.

Neurotransmissor essencial para humor, cognição, memória, aprendizado e motilidade intestinal. Alterações na sua produção ou função estão ligadas a ansiedade e depressão. Embora a maior parte seja sintetizada por células enteroendócrinas, a microbiota influencia esse processo direta e indiretamente. Algumas bactérias, como E. coli, Lactiplantibacillus plantarum e Streptococcus thermophilus, podem produzir serotonina, mas os mecanismos não estão totalmente esclarecidos. Metabólitos microbianos, como ácidos graxos de cadeia curta e ácidos biliares, também estimulam sua produção. Estudos com animais germ-free mostraram que a ausência de microbiota reduz significativamente os níveis de serotonina. Apesar dessas evidências, ainda não foi identificado um comensal humano capaz de produzir serotonina diretamente.

Essencial para funções como aprendizado, atenção, memória e alerta, além de atuar na excitação e percepção sensorial. Alterações na sua neurotransmissão também estão associadas a distúrbios psiquiátricos e neurológicos.

A síntese ocorre principalmente na medula adrenal e em neurônios pós-ganglionares, mas evidências indicaram que algumas bactérias intestinais, como Bacillus, Proteus vulgaris, Serratia marcescens e E. coli, também podem produzi-lo.

Além de sua função como neurotransmissor, a norepinefrina atua como molécula sinalizadora no sistema de quorum sensing bacteriano, regulando motilidade e genes de virulência, e participando da comunicação inter-reinos entre microbiota e hospedeiro.

> Triptofano

Os aminoácidos desempenham papel essencial não apenas como componentes estruturais de proteínas, mas também como precursores dos neurotransmissores. O triptofano, obtido exclusivamente pela dieta, é convertido em serotonina, melatonina, triptamina e derivados de indol, influenciando processos como humor, sono e imunidade.

A microbiota intestinal participa dessas vias ao metabolizar triptofano e regular enzimas como Tph1, que controla a produção de serotonina. Além disso, cerca de 90% do triptofano é metabolizado pela via da quinurenina, fundamental para a produção de NAD+, com impacto em energia celular e doenças psiquiátricas como depressão, esquizofrenia e Alzheimer.

Bactérias também produzem vitaminas B6 e B12, cofatores dessa via, e derivados de indol, que atuam como sinalizadores intestinais e moduladores neuroimunes.

> Glutamato e seus metabólitos

Parte desse neurotransmissor excitatório presente no intestino é produzido por bactérias como Lactobacillus e Corynebacterium, que também o utilizam como substrato para sintetizar GABA. Evidências sugeriram que o glutamato participa da comunicação inter-reinos no eixo intestino-cérebro, influenciando funções neurológicas e gastrointestinais. Estudos indicaram que probióticos podem aumentar os níveis de glutamato e glutamina no cérebro, sugerindo um papel regulador da microbiota sobre vias glutamatérgicas, mesmo com a barreira hematoencefálica limitando a passagem de aminoácidos. Além disso, a conversão de glutamato em GABA é um mecanismo de sobrevivência bacteriano em ambientes ácidos, como o estômago.

> Ácidos graxos de cadeia curta (SCFAs)

Acetato, propionato e butirato são produzidos pela fermentação de fibras pela microbiota intestinal e desempenham papel importante na saúde metabólica e neurológica. Além de reduzir o pH colônico e servir como fonte de energia, os SCFAs modulam neurotransmissores e fatores neurotróficos. O acetato influencia níveis de glutamato e GABA e estimula neuropeptídeos anorexígenos; o butirato apresenta efeitos antidepressivos e melhora comportamento social; e o propionato exerce ação neuroprotetora. Esses metabólitos também regulam enzimas-chave na síntese de serotonina e catecolaminas, impactando a neuroquímica cerebral. Estudos sugeriram que SCFAs participam de processos relacionados a distúrbios neurodesenvolvimentais e neurodegenerativos.

Entre os principais produtores estão Bifidobacterium, Faecalibacterium, Ruminococcus, Clostridium e Roseburia. Além disso, SCFAs podem atuar como moléculas sinalizadoras, influenciando quorum sensing bacteriano e até mecanismos de virulência.

> Peptídeos neuroativos

Peptídeos produzidos no intestino, como Peptide YY, GLP-1, colecistocinina, grelina e ocitocina, são modulados pela microbiota e participam da comunicação com o cérebro por meio de receptores no nervo vago e células imunes. Esses peptídeos influenciam funções como saciedade, resposta ao estresse e comportamento. Estudos mostraram que dipeptídeos bacterianos podem atuar no quorum sensing, promovendo crescimento de bactérias benéficas, enquanto outros atravessam a barreira hematoencefálica, sugerindo impacto direto na fisiologia cerebral. Algumas cepas, como Lactiplantibacillus plantarum, demonstraram induzir neuropeptídeos relacionados ao sono em modelos animais. Além disso, a digestão proteica gera peptídeos bioativos com potencial efeito neuromodulador.

> Vitaminas

A microbiota intestinal é capaz de sintetizar vitamina K2, vitamina A e várias do complexo B (B1, B2, B3, B5, B6, B7, B9 e B12), fundamentais para processos como metabolismo de neurotransmissores, neuroproteção, formação de mielina, produção de energia e função mitocondrial. Essas vitaminas também apresentam propriedades antioxidantes e anti-inflamatórias. Estudos mostraram que cerca de 40–65% das bactérias intestinais podem produzir algumas ou todas as vitaminas B, com destaque para os filos Firmicutes, Proteobacteria, Bacteroidetes e Actinobacteria. Além disso, o metabolismo dessas vitaminas varia com a idade: microbiomas infantis são ricos em genes para síntese de folato, enquanto microbiomas adultos apresentam genes para seu metabolismo.

Pesquisas recentes identificaram vesículas extracelulares secretadas pela microbiota intestinal contendo compostos neuroativos, como araquidonil-dopamina (NADA), gabapentina e N-aciletanolaminas (NAEs), além de dopamina conjugada ao ácido araquidônico. Esses metabólitos apresentam propriedades neuroprotetoras e moduladoras, com destaque para (N-arachidonil-dopamina (NADA), um endocanabinoide envolvido na regulação da dor neuropática, inflamação e funções imunes. Evidências sugeriram que enzimas bacterianas, como a hidrolase de amidas de ácidos graxos (FAAH), podem participar da síntese desses compostos.

Bactérias produtoras de GABA, como Bifidobacterium e Lactobacillus, demonstraram reduzir inflamação, fortalecer a barreira intestinal e até alterar a expressão de receptores GABA no cérebro, com efeitos sobre ansiedade e depressão. A serotonina, 90–95% presente no trato gastrointestinal, regula motilidade e colonização bacteriana; probióticos como Lactobacillus rhamnosus aumentam sua secreção. Dopamina e norepinefrina, alteradas com o estresse, podem acelerar o crescimento de espécies como E. coli, aumentar a formação de biofilme, a motilidade e a virulência, tornando as bactérias mais adaptadas e potencialmente patogênicas. Alterações na microbiota, como redução de Bacteroides, estão associadas a distúrbios do humor e condições neurológicas.

O GABA pode ser absorvido no intestino por transportadores específicos e, no plasma, atravessar a BBB por meio de transportadores GAT. Já neurotransmissores como dopamina e norepinefrina não cruzam a BBB, mas seus precursores (tirosina e triptofano) conseguem penetrá-la e são usados para síntese cerebral.

Os SCFAs são absorvidos por colonócitos via transportadores MCT e SMCT, mas apenas pequenas quantidades chegam à circulação sistêmica, e sua capacidade de atravessar a BBB ainda é pouco estudada.

Um mecanismo emergente envolve vesículas extracelulares microbianas (MEVs), que carregam proteínas, ácidos nucleicos e metabólitos neuroativos, protegendo-os da degradação e permitindo transporte para órgãos distantes, incluindo o cérebro. Estudos mostraram que MEVs podem induzir secreção de serotonina, conter GABA e compostos como NADA e gabapentina, além de atravessar barreiras intestinais e influenciar funções neurológicas.

O microbioma intestinal produz compostos neuroativos que podem influenciar o eixo intestino-cérebro e, potencialmente, a saúde mental. Apesar dos avanços, a maioria das pesquisas utiliza modelos animais simplificados, limitando a compreensão da complexidade envolvida. Além disso, ainda há desafios para diferenciar compostos originados do hospedeiro daqueles produzidos pelo microbioma, compreender a taxa de transporte dessas moléculas para o cérebro e distinguir seus efeitos diretos de outras vias, como imunológicas ou neuronais. Pesquisas futuras devem integrar dados multi-ômicos e desfechos clínicos para esclarecer mecanismos e viabilizar intervenções baseadas em evidências.