PRSS55: a proteína humana que pode revolucionar a contracepção masculina

Globalmente, existe uma necessidade de opções contraceptivas seguras, eficazes e reversíveis para homens. Atualmente, as opções são limitadas a preservativos e vasectomia. Para essa população, os métodos contraceptivos hormonais têm sido desafiadores, pois a supressão sistêmica de andrógenos pode levar a efeitos fisiológicos indesejáveis, como impactos na libido, humor, saúde cardiovascular e função testicular, o que os torna menos viáveis para uso generalizado. Isso impulsiona a busca por alvos contraceptivos masculinos não hormonais que possam induzir infertilidade reversível com mínimos efeitos colaterais sistêmicos.

Uma estratégia promissora é visar proteínas que são especificamente expressas no trato reprodutivo masculino e que são essenciais para a fertilidade. A inibição dessas pode oferecer um efeito contraceptivo de alta especificidade com menor risco de efeitos fora do alvo.

Pesquisas anteriores identificaram as serina proteases transmembrana 12 (TMPRSS12) e serina protease 55 (PRSS55) como vitais para a reprodução masculina em modelos murinos, sendo predominantemente expressas no esperma. A deleção genética de TMPRSS12ou PRSS55em camundongos resultou em infertilidade masculina, principalmente devido à incapacidade do esperma de atravessar a junção uterotubária (UTJ) e alcançar o local da fertilização.

Apesar da clara importância dessas proteases na fertilidade, um passo crucial para validá-las como alvos para contracepção humana é determinar se seus ortólogos humanos podem substituir funcionalmente as proteínas murinas. Modelos de camundongos humanizados — onde o gene murino é substituído ou complementado por sua contraparte humana — seriam uma plataforma pré-clínica inestimável para avaliar a eficácia e especificidade de agentes contraceptivos projetados contra as proteínas humanas.

Por isso, Sutton e colaboradores (2025) realizaram um estudo com o objetivo de investigar a eficácia do PRSS55 humano (hPRSS55) e do TMPRSS12 humano (hTMPRSS12) em resgatar os fenótipos de infertilidade de suas respectivas linhagens de camundongos knockout.

Usando engenharia genética, os cientistas criaram linhagens de camundongos transgênicos que expressam PRSS55 ou TMPRSS12 humanos em backgrounds knockout inférteis. Surpreendentemente, o PRSS55 humano – especialmente quando modificado com uma etiqueta 3xFLAG intracelular – restaurou com sucesso a fertilidade masculina, com machos RES TM produzindo descendentes em níveis comparáveis aos de controles saudáveis. Isso sugeriu que o PRSS55 humano pode substituir funcionalmente sua contraparte murina e apoia o uso da linhagem RES TM como um modelo confiável para testar potenciais contraceptivos que visam o PRSS55.

Em contraste, o transgene de TMPRSS12 humano não conseguiu resgatar a fertilidade, o que pode ser devido a desafios como a divergência da sequência entre as espécies ou a ausência de detecção da expressão proteica adequada nos camundongos T12 RES.

Sendo assim, o artigo destacou a importância da PRSS55 como um forte candidato para contracepção masculina não hormonal e sugeriu que mais estudos são necessários para desenvolver um modelo de camundongo humanizado adequado para a TMPRSS12 ou para confirmar a expressão proteica em futuras iterações de tais modelos.