Por que é antiético não realizar ensaios clínicos randomizados na gravidez

A administração Trump declarou recentemente que a exposição pré-natal ao paracetamol seria uma causa de autismo, distorcendo o consenso científico e recebendo críticas imediatas de especialistas e organizações médicas. A decisão da administração de destacar especificamente o medicamento foi surpreendente, considerando os dados disponíveis: vários estudos cuidadosamente elaborados, usando grandes coortes na Noruega, Suécia e Japão, investigaram e contestaram uma possível ligação entre paracetamol e o autismo.

Mas por trás dos debates que chamam a atenção, existe de fato um problema crítico e menos discutido: a falta de dados rigorosos sobre a maioria dos medicamentos durante a gravidez. O Centro de Controle e Prevenção de Doenças (CDC) relatou que menos de 10% dos medicamentos aprovados desde 1980 têm evidências suficientes para determinar a segurança na gravidez.

Por quê? Alguns pesquisadores sugerem que realizar pesquisas mais definitivas e randomizadas em gestantes seria antiético. Acredito que isso é equivocado. Excluir mulheres grávidas de pesquisas randomizadas não impede que elas precisem ou usem medicamentos não testado, isso apenas impede que os pesquisadores aprendam de forma eficiente quando elas o fazem. Há uma necessidade urgente de desenvolver processos sistemáticos de revisão para medicamentos usados durante a gravidez, incluindo ensaios clínicos randomizados (RCTs) de rotina.

Em 1962, os requisitos da Food and Drug Administration (FDA) dos EUA para o licenciamento de medicamentos foram revisados após a tragédia da talidomida, quando um sedativo prescrito a gestantes para tratar náuseas causou graves malformações congênitas. As novas regulamentações passaram a exigir que as empresas apresentassem evidências substanciais de segurança e eficácia provenientes de investigações adequadas e bem controladas, estabelecendo as bases para os padrões modernos de segurança de medicamentos.

Hoje, essas regulamentações passaram a significar que, quando um clínico prescreve um medicamento para uma pessoa não grávida, ele foi avaliado por meio de RCTs projetados para garantir que o medicamento funcione conforme o esperado e para caracterizar quaisquer efeitos adversos. Durante os estudos, os pesquisadores selecionam aleatoriamente pacientes para receber o tratamento e os comparam com pacientes de controle não tratados. A randomização garante que, em média, os pacientes dos grupos de tratamento e controle sejam semelhantes, mesmo em relação a fatores que os pesquisadores não conseguem observar. De modo geral, os RCTs funcionam extremamente bem para garantir que os medicamentos sejam seguros e eficazes.

No entanto, devido a preocupações sobre malformações congênitas, em parte fundamentadas na crise da talidomida, não existem requisitos semelhantes para a realização rotineira de RCTs durante a gravidez. Ao contrário, as mulheres grávidas geralmente têm sido impedidas de participar de ensaios randomizados. Menos de 1% dos estudos realizados no desenvolvimento de medicamentos incluem gestantes, e quase todas as evidências sobre os fármacos neste grupo vêm de estudos observacionais.

Embora a exclusão de gestantes de RCTs busque protegê-las, bem como aos fetos, de efeitos adversos, a ética em pesquisa deveria considerar as alternativas disponíveis ao paciente e os danos potenciais à população, e não apenas os riscos do ensaio. Por essas métricas, a abordagem falha. Considere o que acontece atualmente após a aprovação de um medicamento para uso geral. Na maioria dos casos, medicamentos aprovados pela FDA podem ser prescritos a pacientes grávidas mesmo sem evidências rigorosas e específicas para a gestação. Pacientes podem relatar efeitos adversos por mecanismos padrão, e pesquisadores podem estudar um subconjunto de pacientes que utilizam o medicamento para compreender dosagem e segurança nesse grupo. No entanto, o processo de construção de uma base de evidências do mundo real, especialmente com desenhos mais rigorosos como estudos entre irmãos (“sibling studies”), é lento e geralmente improvisado. Os estudos citados acima sobre paracetamol, um medicamento lançado na década de 1950 e utilizado por cerca de metade das gestantes, foram publicados apenas após 2020. Além disso, estudos observacionais, ainda que cuidadosamente planejados, são mais suscetíveis a vieses do que RCTs. Sem uma base de evidências randomizadas, clínicos e pacientes precisam navegar por análises de baixa qualidade, enganosas e contraditórias.

Quando os medicamentos são de fato seguros e benéficos, a escassez de evidências faz com que pacientes grávidas possam evitá-los por cautela, mesmo quando os riscos da doença não tratada podem superar os dos medicamentos. Por exemplo, os ensaios clínicos das vacinas contra a COVID-19 excluíram gestantes, e, consequentemente, a vacina não foi recomendada durante a gravidez até agosto de 2021. Como resultado, a adesão vacinal na gestação ficou atrasada, com efeitos devastadores durante a onda Delta em 2021. Mesmo sob premissas conservadoras, um RTC com gestantes poderia ter evitado 8% de todas as mortes maternas (20% das mortes maternas por COVID-19) e 1% de todos os natimortos entre março e novembro de 2021. Lógica semelhante pode se estender a muitos medicamentos, incluindo, o paracetamol para tratar febre durante a gestação.

Ainda assim, pessoas grávidas e seus filhos continuam sem proteção contra efeitos adversos. Apenas uma fração muito pequena das que usam medicamentos é efetivamente observada por pesquisadores, e obter dados observacionais suficientes do uso no mundo real para compreender a segurança exige expor muito mais gestantes e fetos a potenciais efeitos adversos do que ocorreria em um RCT. Por exemplo, 99,5% das malformações congênitas causadas pelo medicamento talidomida poderiam ter sido prevenidas com um RCT e, mesmo com uma vigilância mais eficaz atualmente, detectar efeitos adversos ainda exige expor muito mais pacientes do que seria necessário em um ensaio.

Uma solução exigiria um compromisso governamental de garantir a segurança e a eficácia dos medicamentos durante a gravidez, em nível comparável ao aplicado para a população geral. Isso deveria incluir exigências regulatórias específicas para a gravidez em relação a medicamentos novos e sob patente com RCTs de rotina, suplementados por dados observacionais sistemáticos para ajudar a avaliar efeitos muito raros, além de financiamento público para suprir lacunas históricas.

O rascunho recente de diretrizes do the International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH E21), divulgado pela FDA para comentários públicos, é um passo importante na direção certa. Ele incentiva os patrocinadores a planejarem, desde cedo no processo de desenvolvimento, a coleta de dados em pessoas grávidas e lactantes, e a considerarem a realização de ensaios, a menos que haja uma justificativa específica para não fazê-los. Sua adoção representaria um avanço significativo em relação ao rascunho de diretrizes da FDA de 2018, que delineava um escopo mais restrito de quando a inclusão de gestantes em ensaios poderia ser eticamente permissível, em vez de estabelecer a inclusão como padrão.

No entanto, essas recomendações não obrigatórias podem não ser suficientes, considerando os custos logísticos e financeiros de realizar ensaios com tamanho amostral adequado de gestantes para permitir conclusões sobre segurança. O ICH E21 utiliza linguagem consultiva em todo o documento, ‘deveria’ em vez de ‘deve’ e não impõe consequências para a exclusão de pessoas grávidas. Deveríamos seguir os fracassos e sucessos da testagem de medicamentos pediátricos, já que crianças representam outra população frequentemente excluída de ensaios. Em 1994, a FDA emitiu a Regra de Rotulagem Pediátrica, incentivando fabricantes a melhorar e atualizar informações de dosagem pediátrica. Ela produziu pouca mudança. Avanços mais significativos vieram com incentivos financeiros por meio do Best Pharmaceuticals for Children Act, que ofereceu 6 meses adicionais de exclusividade de mercado para estudos pediátricos concluídos, e com exigências do Pediatric Research Equity Act, que passou a requerer avaliações pediátricas para novos medicamentos. Embora ainda haja desafios, como atrasos em estudos e medicamentos fora de patente, uma combinação semelhante de requisitos e incentivos para dados relevantes à gravidez em medicamentos novos e sob patente, somada a financiamento público para preencher lacunas de pesquisa em medicamentos fora de patente, poderia ajudar a suprir as limitações de evidências sobre o uso de medicamentos na gestação.

Como está, o status quo deixa as mulheres grávidas diante de decisões difíceis ao tentar discernir a melhor escolha em meio a evidências limitadas. Quando pesquisadores apresentam sobre segurança de medicamentos na gestação, frequentemente escutam relatos de mulheres que gostariam de ter participado de um RCT para permitir que outros aprendessem com suas experiências frustrantes. Esse sentimento é especialmente pertinente, dado que o sistema atual de avaliação de medicamentos foi impulsionado pela tragédia da talidomida, durante a qual mulheres grávidas e seus filhos arcaram com as consequências de uma regulamentação inadequada. Já passou da hora de elas serem protegidas de forma significativa pelos padrões modernos de segurança de medicamentos.