Riesgos de recurrencia en anomalías congénitas: cuándo alertar a los padres

Las anomalías congénitas presentan importantes desafíos para la salud. Su impacto varía según la región, debido a las diferencias en los sistemas de atención médica, los factores genéticos, la exposición ambiental y las condiciones socioeconómicas. A nivel mundial, son una de las principales causas de mortalidad en neonatos y niños menores de 5 años. La carga de anomalías congénitas es desproporcionadamente mayor en los países de ingresos bajos y medios.

Las necesidades de salud inmediatas de un feto/neonato diagnosticado con una anomalía congénita pueden eclipsar las discusiones sobre los riesgos de recurrencia. Las familias pueden sentirse abrumadas o en negación sobre la posibilidad de recurrencia, lo que dificulta que los asesores aborden el tema de manera efectiva.

El asesoramiento sobre los riesgos de recurrencia de anomalías congénitas es central por varias razones. Permite a los padres comprender mejor la probabilidad de recurrencia en futuros embarazos, lo que les ayuda a acceder a información sobre diversas opciones reproductivas. Ayuda a comprender las medidas preventivas, como la suplementación con ácido fólico para reducir el riesgo de defectos del tubo neural, o cambios en el estilo de vida para evitar teratógenos, y a desmentir mitos y aclarar conceptos erróneos sobre las anomalías congénitas.

Se refiere a la probabilidad de que una anomalía estructural o funcional presente en un niño al nacer se repita en embarazos posteriores de los padres o de otros miembros de la familia. Este riesgo se expresa normalmente como porcentaje o razón.

Una compleja interacción de factores genéticos, ambientales y epigenéticos influye en el riesgo de recurrencia de anomalías congénitas. Comprender estos riesgos a menudo requiere una evaluación integral que incluye asesoramiento genético, análisis de antecedentes familiares y, en ocasiones, pruebas genéticas específicas.

1. Factores genéticos: Algunas anomalías congénitas son causadas por mutaciones en genes específicos que se pueden heredar de uno o ambos padres. El riesgo de recurrencia en futuros embarazos depende de si la mutación tiene un patrón de herencia dominante, recesivo o ligado al cromosoma X. Los antecedentes familiares de una anomalía aumentan la probabilidad de recurrencia, debido al material genético compartido. Los matrimonios entre parientes cercanos pueden aumentar el riesgo de afecciones genéticas recesivas. Los defectos cardíacos congénitos, los defectos del tubo neural (DTN), el labio hendido y el paladar hendido son ejemplos de anomalías que se repiten en las familias debido a factores genéticos.

2. Anomalías cromosómicas: Un progenitor sano con una reorganización cromosómica equilibrada puede tener un mayor riesgo de tener un hijo con una anomalía cromosómica desequilibrada.

3. Herencia multifactorial: Muchas anomalías congénitas, como los DTN, son el resultado de una combinación de predisposiciones genéticas y factores ambientales, sin un patrón de herencia definido. El riesgo de recurrencia en estos casos puede ser más difícil de predecir, pero suele ser mayor que el de la población general.

4. Edad materna avanzada: La edad materna avanzada puede aumentar el riesgo de anomalías cromosómicas, como la trisomía 21, y la edad paterna avanzada puede asociarse con un mayor riesgo de mutaciones de novo.

5. Factores ambientales: La exposición a teratógenos o sustancias que pueden alterar el desarrollo fetal, como medicamentos, alcohol o infecciones, puede aumentar el riesgo de anomalías congénitas. Las afecciones de salud en los padres biológicos, como la diabetes, la obesidad y los trastornos tiroideos, también pueden aumentar el riesgo de anomalías congénitas y su recurrencia. La falta de nutrientes esenciales, como el ácido fólico, puede aumentar el riesgo de anomalías específicas, como los DTN.

6. Antecedentes de embarazos previos: El antecedente de un hijo anterior con una anomalía congénita aumenta el riesgo de recurrencia en embarazos posteriores, especialmente si la causa subyacente es genética.

7. Factores étnicos y geográficos: Ciertas anomalías tienen tasas de prevalencia más altas en poblaciones o regiones específicas, debido a factores genéticos, ambientales o culturales.

8. Tipo y gravedad de la anomalía: Algunas anomalías estructurales pueden ser esporádicas y tener un menor riesgo de recurrencia, mientras que otras, especialmente las afecciones sindrómicas, pueden tener mayores riesgos de recurrencia.

9. Penetrancia y expresividad: La penetrancia se refiere a la proporción de individuos con un genotipo particular que presentan el fenotipo asociado a ese genotipo; mide la probabilidad de que un gen se manifieste clínicamente si un individuo porta el/los alelo(s) asociado(s). La penetrancia puede contribuir a la variabilidad en cómo se manifiestan clínica/fenotípicamente los rasgos genéticos en individuos portadores de genes específicos. La penetrancia completa ocurre cuando el 100 % de los individuos con el genotipo presentan el fenotipo, mientras que la penetrancia incompleta ocurre cuando algunos individuos con el genotipo no presentan el fenotipo. La expresividad se refiere al grado de expresión fenotípica de un genotipo entre individuos. Indica con qué intensidad se expresa un rasgo o condición. La penetrancia mide la presencia o ausencia de un rasgo, mientras que la expresividad mide su extensión o gravedad. Cuando todos los individuos con el genotipo expresan el fenotipo en el mismo grado, se conoce como expresividad constante. La expresividad variable ocurre cuando individuos con el mismo genotipo presentan distintos grados del fenotipo.

Se considera que tener una anomalía congénita previa duplica el riesgo en futuros embarazos, y para anomalías específicas, el riesgo puede aumentar de 5 a 12 veces.

> Trisomía 21

El riesgo de recurrencia de la trisomía 21 en futuros embarazos depende del tipo de anomalía cromosómica, los antecedentes genéticos de los padres y la edad materna. Su causa más común es la no disyunción, que se produce por un error aleatorio durante la división celular, lo que da lugar a una copia adicional del cromosoma 21 en todas las células.

La edad materna avanzada aumenta significativamente el riesgo de tener un hijo con trisomía 21 debido a no disyunción. Si una pareja ha tenido un hijo con trisomía 21 debido a esto, el riesgo de recurrencia en futuros embarazos es del 1 % o ligeramente superior, independientemente de la edad materna, lo que refleja una posible predisposición de bajo nivel en las células germinales de los padres. Si la translocación se produjo espontáneamente en el hijo sin que ninguno de los padres fuera portador, el riesgo de recurrencia es similar, generalmente del 1 %.

En la trisomía 21 en mosaico, algunas células tienen un cromosoma 21 adicional, mientras que otras no. Este se debe generalmente a un error aleatorio durante el desarrollo embrionario temprano. El riesgo de recurrencia en futuros embarazos se considera bajo, similar al riesgo en casos de no disyunción (1 %).

El riesgo de recurrencia de la trisomía 21 puede ser significativamente mayor si uno de los padres es portador de una translocación balanceada o robertsoniana. El riesgo específico depende de los cromosomas involucrados y del sexo del progenitor portador; si la madre es portadora, el riesgo de recurrencia puede ser tan alto como del 10 % al 15 %, mientras que si el padre es portador, el riesgo es menor (2–5 %).

> Labio y paladar hendido

En estos casos, consultar con un genetista para obtener una historia clínica y familiar completa, realizar un examen de dismorfología y recomendar pruebas diagnósticas adecuadas puede ayudar a determinar si la afección es sindrómica o no sindrómica. El patrón de herencia de las fisuras orales no sindrómicas que ocurren sin otras anomalías, no suele adherirse a la genética mendeliana. En cambio, se considera un trastorno multifactorial influenciado por múltiples genes y factores ambientales. Antes de determinar el riesgo de recurrencia, es útil evaluar las cavidades orales de ambos padres biológicos.

Aunque tanto el labio leporino/paladar hendido como el paladar hendido aislado son tipos de fisuras orales, sus riesgos de recurrencia varían, particularmente cuando hay un niño previamente afectado. Generalmente, el riesgo de recurrencia del paladar hendido es mayor que el del labio hendido/paladar hendido.

La gravedad anatómica de la fisura afecta el riesgo de recurrencia en familiares de primer grado, y el tipo específico de fisura puede predecir el tipo de recurrencia. Si un hermano tiene labio leporino aislado, el riesgo es del 2,2 %, que aumenta al 2,5 % si uno de los padres tiene labio leporino. Para un paladar hendido aislado, el riesgo para el hermano es del 3,3 % y el riesgo para la descendencia es del 2 % al 4,2 %.

> Defectos del tubo neural

El riesgo de recurrencia de un DTN aislado es del 2 % al 4 % si hay un hermano afectado y del 10 % con dos hermanos afectados. El riesgo basal es del 0,3 % en ausencia de antecedentes familiares.

El riesgo aumenta considerablemente si uno de los padres tiene un DTN; con un progenitor afectado, el riesgo es del 4 % al 5 %, que aumenta al 30 % si ambos progenitores están afectados. Si un hermano también está afectado, con antecedentes de padres afectados, el riesgo de recurrencia es del 12 % si un padre está afectado y del 40 % si ambos lo están.

La holoprosencefalia está relacionada con anomalías genéticas en un número significativo de casos. Las anomalías cromosómicas están presentes en el 25 % al 45 % de los casos, siendo la trisomía 13 el defecto más frecuente. Las variantes del número de copias (VNC) submicroscópicas representan el 25 % de los casos. Los defectos monogénicos se encuentran en el 15 % al 25 % de los casos; estos implican mutaciones en genes específicos esenciales para el desarrollo cerebral temprano, que suelen seguir un patrón autosómico dominante. La probabilidad de que la holoprosencefalia se repita en futuros embarazos varía según la causa genética subyacente; para las anomalías cromosómicas, el riesgo de recurrencia es relativamente bajo (1 %), pero si se asocia con una mutación monogénica, el riesgo puede ser tan alto como del 50 % si uno de los padres porta la misma mutación.

La agenesia del cuerpo calloso (ACC) tiene diversas causas genéticas. Entre el 12 % y el 33 % de los casos forman parte de un síndrome más amplio, que se presenta junto con otras anomalías o afecciones del desarrollo. Las anomalías cromosómicas representan el 18 % de las ACC, mientras que las VNC representan el 9 %.

Existen muchos trastornos monogénicos conocidos relacionados con la ACC, que se deben a mutaciones en genes individuales que desempeñan funciones críticas en el desarrollo cerebral. El riesgo de recurrencia de la ACC en futuros embarazos depende del tipo de anomalía genética; para los defectos monogénicos, el riesgo puede ser de hasta un 25 %.

La mayoría de los casos de displasia septoóptica (DSO) ocurren de forma espontánea y conllevan un bajo riesgo de recurrencia en futuros embarazos. Sin embargo, en algunos casos, está relacionada con mutaciones en genes específicos, como SHH, SIX3 y HESX1. Cuando estas mutaciones están involucradas, el riesgo de recurrencia en futuros embarazos puede ser de hasta un 25 %, dependiendo del patrón de herencia de la mutación.

> Malformación de Dandy-Walker

Se encuentran anomalías cromosómicas en el 16 % al 50 % de los pacientes con malformación de Dandy-Walker, como duplicaciones, deleciones o aneuploidías, que pueden afectar significativamente el desarrollo. Si la malformación se asocia con una anomalía cromosómica, generalmente conlleva un bajo riesgo de recurrencia, del 1 % en embarazos posteriores, a menos que exista una reorganización cromosómica parental. Las VNC, como duplicaciones o deleciones de pequeños segmentos de ADN, están presentes en el 30 % de los casos.

> Ventriculomegalia

La ventriculomegalia puede estar asociada con trastornos cromosómicos, como las trisomías 13, 18 y 21, y con trastornos no cromosómicos, como ciliopatías (síndrome de Meckel-Gruber, síndrome de Joubert), distroglicanopatías (síndrome de Walker-Warburg) y tubulinopatías, entre otras. La hidrocefalia ligada al cromosoma X es una afección genética caracterizada por ventriculomegalia, disgenesia y pulgares aducidos.

> Hernia diafragmática congénita (HDC)

La HDC suele presentar un patrón de herencia heterogéneo y la mayoría de los casos ocurren de forma esporádica. Diversos teratógenos, como fenmetrazina, talidomida, quinina y nitrofenol, se han relacionado con la HDC, y existen indicios de que la deficiencia de vitamina A puede contribuir a su desarrollo.

El riesgo de recurrencia para los casos aislados de HDC se estima en menos del 2 % en base a un modelo de riesgo de herencia multifactorial. Cuando se presenta junto con otras anomalías significativas (HDC no aislada), casi el 47 % de estos casos se asocian con anomalías cromosómicas.

Varios síndromes vinculados a la HDC siguen patrones de herencia mendeliana distintos. La HDC como parte del síndrome de Beckwith-Wiedemann, el síndrome CHARGE (coloboma, cardiopatía congénita, atresia de coanas, retraso mental y del crecimiento, anomalías genitales y malformaciones del oído y pérdida auditiva), el síndrome de Cornelia de Lange y el síndrome de Denys-Drash pueden tener un patrón de herencia autosómico dominante; el síndrome craneofrontonasal o el síndrome toracoabdominal pueden tener un patrón de herencia dominante ligado al cromosoma X; y el síndrome de Donnai Barrow y el síndrome de Fryns siguen un patrón de herencia autosómico recesivo.

Las aneuploidías más frecuentemente asociadas con la HDC son las trisomías 13, 18 y 21, así como la 45, X. Además, la HDC se ha relacionado con anomalías cromosómicas estructurales, como deleciones, duplicaciones, inversiones y translocaciones en casi todos los cromosomas.

Se han documentado numerosos casos de HDC familiar, pero el modo preciso de herencia aún no está claro. En el 50 % de los casos esporádicos de HDC, se observan anomalías múltiples. Por el contrario, los casos familiares de HDC generalmente se presentan como defectos aislados con una menor frecuencia de malformaciones asociadas. Cuando se presentan anomalías adicionales en casos familiares, a menudo implican defectos de fusión, como DTN, labio leporino, paladar hendido, y onfalocele.

> Malformaciones congénitas de las vías respiratorias y secuestros broncopulmonares

La malformación congénita de las vías respiratorias pulmonares (MCVP) se caracteriza por un desarrollo bronquial anormal y un crecimiento excesivo localizado de tejido glandular. Se cree que los distintos tipos de MCVP se originan en diferentes niveles dentro del árbol traqueobronquial y en diferentes etapas del desarrollo pulmonar fetal.

• El tipo 0 (lesión acelular) se desarrolla desde las primeras etapas del desarrollo pulmonar, incluso antes de la formación del árbol bronquial (antes de la 5.ª semana de gestación).

• El tipo 1 (lesión quística) se desarrolla alrededor de la etapa pseudoglandular (entre la 5.ª y la 17.ª semana de gestación).

• El tipo 2 (lesión bronquiolar) se desarrolla en la etapa pseudoglandular tardía, hasta la etapa canalicular (entre la 17.ª y la 24.ª semana de gestación).

• Los tipos 3 y 4 se desarrollan más tarde (después de las 24 semanas de gestación).

El secuestro broncopulmonar (SBP) se produce por una gemación anormal del intestino anterior primitivo, lo que da lugar a una masa de tejido pulmonar no funcional que se separa del árbol bronquial normal y recibe su irrigación sanguínea de la circulación sistémica. Esto suele ocurrir antes de la separación de las circulaciones aórtica y pulmonar y surge entre la cuarta y la séptima semana de gestación.

Las MCVP y el SBP suelen aparecer esporádicamente y no están relacionados con características maternas como la raza, la edad o la exposición ambiental. En general, no se reconoce una predisposición genética para las MCVP. Si bien existen casos familiares o asociaciones con síndromes genéticos específicos para el SBP, estos representan una minoría. Por lo tanto, la probabilidad de recurrencia de MCVP y SBP en futuros embarazos es baja.

> Gastrosquisis y onfalocele

Las familias con antecedentes de un hijo con gastrosquisis tienen mayor riesgo de recurrencia, lo que indica que los factores genéticos pueden contribuir a su desarrollo. Los factores no genéticos también juegan un rol importante, lo que apunta a un patrón de herencia multifactorial.

El riesgo de recurrencia del onfalocele varía dependiendo de su causa subyacente y se necesita un análisis genético completo del caso índice antes de definir el riesgo en embarazos posteriores. La mayoría de los casos de onfalocele aislado con cariotipo fetal normal son esporádicos y el riesgo de recurrencia es inferior al 1 %. Si se asocia a un cariotipo trisómico, el riesgo de recurrencia es del 1 %. Este riesgo puede aumentar si se identifica una translocación equilibrada parental.

> Pie equino varo o pie zambo

Si un lactante presenta pie equino varo sin antecedentes parentales, el riesgo de tener otro hijo con lo mismo varía según el sexo del primer hijo afectado. Si el primer hijo afectado es varón, el riesgo de recurrencia es del 2 %, mientras que, si es mujer, el riesgo aumenta al 5 %.

Si tanto un progenitor como un hijo tienen pie zambo, la probabilidad de que ocurra en un futuro hermano puede ser tan alta como del 25 %. Esto enfatiza la posible naturaleza hereditaria de la afección. El análisis de microarrays cromosómicos puede identificar variaciones genéticas, como las VNC en el cromosoma 17q23, que son clínicamente significativas porque se asocian con formas graves y resistentes al tratamiento de pie zambo y displasia de cadera.

> Cardiopatía congénita

La cardiopatía congénita (CC) surge de una compleja interacción de factores genéticos y no genéticos. Las causas no genéticas incluyen contaminantes ambientales (dioxinas, bifenilos policlorados, pesticidas), exposiciones parentales (alcohol, isotretinoína, talidomida y anticonvulsivos), agentes infecciosos (rubéola), uso generalizado de antirretrovirales y la epidemia mundial de obesidad, que está estrechamente relacionada con diabetes e hipercolesterolemia.

La probabilidad de recurrencia de CC varía significativamente según varios factores, incluyendo el tipo específico de cardiopatía, el sexo del progenitor afectado y los antecedentes familiares conocidos de CC. Si la madre es la progenitora afectada, el riesgo de recurrencia es significativamente mayor. En casos de síndromes autosómicos dominantes como Di George, Marfan y Noonan, el riesgo de recurrencia puede alcanzar hasta el 50 %.

Implica evaluar el riesgo de una pareja de tener un hijo con anomalías congénitas en función de diversos factores, incluyendo consideraciones genéticas, ambientales, médicas y de estilo de vida. En algunos países, se sigue un enfoque personalizado para calcular el riesgo de recurrencia que puede utilizarse para el asesoramiento preconcepcional.

La estrategia PREGCARE (Asesoramiento Genético de Precisión Y Reproducción) es un enfoque para proporcionar evaluaciones personalizadas del riesgo de recurrencia a parejas que han tenido un hijo con una mutación de novo. Estas estrategias proporcionan evaluaciones de riesgo detalladas y personalizadas, ofreciendo a las parejas una comprensión más clara de la probabilidad de tener otro hijo con una afección genética similar.

Determinar el riesgo de recurrencia para diversas anomalías congénitas es inherentemente complejo, dada la multitud de factores que influyen en estas afecciones. La heterogeneidad genética, el potencial de mutaciones de novo y las diversas influencias ambientales contribuyen a la dificultad de proporcionar estimaciones de riesgo precisas. Dada la variabilidad en los riesgos de recurrencia, son importantes los enfoques de asesoramiento personalizado que proporcionan evaluaciones de riesgo adaptadas a cada individuo, basadas en sus perfiles genéticos y antecedentes familiares.