Os principais estudos de 2025

A revista JAMA conduziu uma seleção criteriosa das investigações de maior impacto, publicadas entre outubro de 2024 e setembro de 2025. A escolha, realizada pelos editores de destaque da publicação, priorizou estudos que, além de apresentarem inovações científicas, demonstraram um impacto direto e significativo na prática clínica e na saúde pública. Apresenta-se, a seguir, uma análise jornalística estruturada por descoberta, que sumariza os nove trabalhos de maior relevância do ano.

A insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (ICFEp) se tornou o tipo mais comum de insuficiência cardíaca, impulsionada em parte pelo aumento global da obesidade e do diabetes tipo 2. Embora esteja associada a alta mortalidade, poucas terapias foram identificadas que previnem a hospitalização ou morte por ICFEp.

Um estudo explorando o papel dos agonistas do receptor do peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1) na redução do risco de ICFEp oferece esperança e um novo caminho clínico.

Em sua análise de vários estudos de coorte usando dados de reivindicações de saúde dos EUA, pesquisadores descobriram que pacientes com ICFEp relacionada à obesidade e diabetes tipo 2 que iniciaram os medicamentos semaglutida ou tirzepatida apresentaram 40% menos chances de serem hospitalizados por insuficiência cardíaca ou mortalidade por todas as causas do que aqueles que usaram sitagliptina, um medicamento para baixar a glicose que serviu como um substituto para o placebo.

Embora estudos anteriores tenham favorecido a tirzepatida em termos de redução de peso, uma comparação direta dos 2 medicamentos GLP-1 neste estudo descobriu que o agonista duplo do receptor polipeptídico insulinotrópico dependente de glicose/GLP-1 não ofereceu nenhum benefício significativo sobre a semaglutida na minimização dos riscos de insuficiência cardíaca.

Com mais de 58.000 participantes, o desenho do estudo permitiu um grupo de pacientes diversificado, e exemplificou como a evidência do mundo real pode complementar significativamente os resultados de ensaios randomizados. Neste caso, também reforçou o papel das terapias baseadas em GLP-1 além dos benefícios previamente estabelecidos no manejo evolutivo de doenças cardiometabólicas.

A noção de que a vacinação contra herpes zoster poderia reduzir o risco de demência ganhou um impulso em abril com a publicação de um estudo observacional envolvendo mais de 100.000 pessoas na Austrália.

Ensaios observacionais de vacinas são complicados devido ao viés do vacinado saudável, que se refere ao fato de que as pessoas que optam por receber vacinas tendem a ser mais saudáveis do que aquelas que não o fazem. Se indivíduos que recebem a vacina contra herpes zoster apresentarem um risco menor de demência, é difícil determinar fora de um ensaio clínico se a própria vacina ou outros hábitos ligados à proteção contra demência, como limitar o consumo de álcool ou manter um peso saudável, merecem o crédito.

Os pesquisadores por trás deste estudo aproveitaram a randomização natural. O Programa Nacional de Imunização da Austrália começou a oferecer às pessoas com idade entre 70 e 79 anos uma vacina gratuita contra herpes zoster atenuada (Zostavax) em 1º de novembro de 2016. Pessoas nascidas em ou após 2 de novembro de 1936 eram elegíveis, enquanto aquelas nascidas antes de 2 de novembro de 1936 não eram.

Em vez de comparar indivíduos que optaram por se vacinar com aqueles que não o fizeram, os pesquisadores basearam sua comparação em datas de nascimento, especificamente se essa os tornava elegíveis para uma vacina contra herpes zoster. Exceto por uma grande diferença em sua probabilidade de receber uma vacina contra herpes zoster, os comportamentos de saúde e outras características daqueles nascidos pouco antes da data limite de elegibilidade não deveriam diferir daqueles nascidos logo depois.

Nos aproximadamente 7 anos após a disponibilização da vacina contra herpes zoster, a probabilidade de um novo diagnóstico de demência em pessoas que eram elegíveis para ela foi quase 2 pontos percentuais menor do que a daqueles que não eram elegíveis, e nenhuma associação protetora foi encontrada para outras condições. Juntamente com descobertas semelhantes em outros estudos, os resultados sugeriram que a vacinação contra herpes zoster é uma intervenção de baixo custo e alta recompensa para reduzir o fardo da demência.

Estudos sobre aplicações de modelos de linguagem grandes (LLM) na medicina explodiram nos últimos anos, mas eles estão fazendo as perguntas certas sobre as ferramentas de IA? Uma revisão sistemática descobriu que as avaliações de LLMs em ambientes de saúde são "fragmentadas e insuficientes", com apenas 5% usando dados reais de pacientes.

Os pesquisadores analisaram mais de 500 estudos publicados entre 2022 e o início de 2024 para resumir as características das avaliações de LLM. Eles descobriram que as abordagens de teste podem não se concentrar nas aplicações de saúde mais úteis.

A maioria dos estudos se concentrou em avaliar o conhecimento médico, como responder a perguntas de exames de licenciamento e fazer diagnósticos clínicos. Houve muito menos foco em testar o desempenho de aplicações de LLM em tarefas administrativas, como escrever prescrições e encaminhamentos, atribuir códigos de faturamento e fazer anotações clínicas, que exigem trabalho manual e contribuem para o esgotamento dos médicos.

A maioria das avaliações de LLM se concentrou principalmente na precisão, mas outros recursos importantes, incluindo considerações de implantação e justiça, viés e toxicidade, foram medidos com muito menos frequência. E em vez de dados reais de atendimento ao paciente, a maioria dos estudos se baseou em uma mistura de perguntas de exames médicos, perguntas geradas por especialistas e vinhetas elaboradas por clínicos. Pesquisas futuras devem priorizar dados reais de atendimento ao paciente em avaliações para garantir o alinhamento com as condições do mundo real.

Com base nas descobertas, os autores concluíram que há necessidade de métodos baseados em consenso para avaliar os LLMs de saúde. Eles destacaram seis grandes deficiências dos estudos existentes e incluíram recomendações para abordá-las no futuro, incluindo o uso de dados reais de pacientes, quantificação de vieses e priorização de tarefas administrativas de alto valor. No futuro, a orientação pode ajudar a moldar o trabalho crítico de testar LLMs em ambientes de saúde.

Aproximadamente 1 em cada 300 bebês nascidos nos EUA é diagnosticado com uma condição de saúde detectada pela primeira vez por um exame padrão de triagem neonatal. Embora aproximadamente 60 condições tenham sido recomendadas para essa triagem, o sequenciamento do genoma pode identificar centenas de distúrbios, particularmente condições genéticas que carecem dos biomarcadores sanguíneos exigidos pelos métodos de triagem padrão.

Os primeiros resultados de um estudo prospectivo demonstraram que uma análise de sequenciamento do genoma direcionada, que procura variantes em um conjunto predefinido de genes, não é apenas viável, mas pode melhorar os resultados de saúde, permitindo a detecção precoce de uma gama mais ampla de condições e distúrbios tratáveis do que as triagens padrão.

O estudo Genomic Uniform-screening Against Rare Disease in All Newborns (GUARDIAN) foi uma das primeiras investigações observacionais em larga escala a usar a análise de DNA como método, e as descobertas provisórias dos 4.000 pacientes iniciais mostraram que ele pode identificar recém-nascidos com condições que, de outra forma, podem não ser detectadas clinicamente até o início dos sintomas.

O estudo incluiu uma população racial e etnicamente diversificada de bebês em seis hospitais da cidade de Nova York que receberam triagem expandida com sequenciamento genômico entre setembro de 2022 e julho de 2023. Houve alta aceitação para a triagem: 72% daqueles que foram abordados consentiram em participar do estudo e 91% dos inscritos concordaram com uma triagem opcional adicional para distúrbios do neurodesenvolvimento.

Quase 4% receberam resultados positivos na triagem e, desses, 92% tiveram um diagnóstico confirmado para uma condição não incluída em uma triagem neonatal padrão. Tais condições tratáveis detectadas apenas pelo sequenciamento do genoma incluíram síndrome do QT longo, doença de Wilson e imunodeficiência combinada grave, que, em um caso, resultou em um transplante de medula óssea bem-sucedido.

Essa abordagem de triagem pode ajudar as crianças a terem acesso mais cedo a tratamentos que salvam vidas. Os autores do estudo reconheceram que pesquisas subsequentes são necessárias para avaliar se seus resultados se aplicam a outras populações. Ainda assim, dados os custos decrescentes do sequenciamento de DNA e a crescente aceitação pelos pais, os pesquisadores acreditam que o sequenciamento do genoma de recém-nascidos está "se aproximando da potencial utilidade clínica".

Tanto o ensaio FINGER, realizado na Finlândia, quanto o POINTER, nos EUA, avaliaram os benefícios de intervenções no estilo de vida, como exercício e engajamento social, na trajetória da cognição em adultos mais velhos com risco de demência.

O ensaio US POINTER recrutou cerca de 2.100 participantes em cinco locais clínicos e os designou aleatoriamente entre os grupos. As pessoas em ambos os grupos foram incentivadas a aumentar sua atividade física e cognitiva, engajamento social e monitoramento da saúde cardiovascular, e a seguir uma dieta mais saudável.

Mas um grupo foi praticamente deixado por conta própria para fazer essas mudanças, recebendo apenas seis reuniões de equipe facilitadas por pares ao longo de dois anos, bem como materiais educacionais disponíveis publicamente. A intervenção do outro grupo foi mais estruturada e intensa, com 38 reuniões de equipe, e os participantes foram mantidos em um nível mais alto de responsabilidade.

A função cognitiva de ambos os grupos melhorou durante o estudo de dois anos, mas a melhora do grupo de intervenção estruturada foi significativamente maior do que a do grupo de intervenção autoguiada. Os participantes que iniciaram o ensaio com cognição mais baixa se beneficiaram mais da intervenção, mas os benefícios cognitivos foram os mesmos para portadores e não portadores de APOE ε4, um importante fator de risco genético para a doença de Alzheimer.

O ensaio não foi grande o suficiente para avaliar se os participantes eventualmente desenvolveram comprometimento cognitivo ou demência, e os autores concluíram que mais pesquisas são necessárias para entender o significado clínico de suas descobertas. Eles também observaram que a ausência de um grupo de controle sem intervenção limitou sua capacidade de descartar explicações alternativas para a melhora cognitiva dos participantes, como os efeitos da prática de testes cognitivos repetitivos e os benefícios gerais da participação no ensaio.

Ainda assim, este ensaio é importante porque confirmou os benefícios de uma intervenção estruturada no estilo de vida multidomínio em uma população dos EUA de adultos mais velhos com risco de declínio cognitivo ou demência, incluindo aqueles de grupos raciais e étnicos frequentemente sub-representados em ensaios clínicos de demência.

Pacientes com lesão cerebral aguda frequentemente apresentam anemia, que está associada ao aumento da morbidade e mortalidade. Embora as transfusões de glóbulos vermelhos possam aliviar esse problema, elas também têm sido associadas a complicações como infecção secundária e lesão pulmonar. Estudos anteriores sobre transfusões de sangue na ausência de sangramento com risco de vida mostraram resultados mistos, sem um limiar ideal claro de hemoglobina para transfusão em pacientes com lesão cerebral aguda.

Os resultados do ensaio clínico randomizado Transfusion Strategies in Acute Brain Injured Patients (TRAIN) apoiaram um limiar mais liberal de transfusão de glóbulos vermelhos para melhorar os resultados neurológicos.

Antes do TRAIN, os limiares de transfusão em cuidados neurocríticos eram baseados em dados limitados ou extrapolados, e a abordagem ideal para pacientes com lesão cerebral era controversa devido a resultados conflitantes de estudos menores e meta-análises.

O ensaio multicêntrico de fase 3 incluiu cerca de 800 pacientes com lesão cerebral aguda e um nível de hemoglobina inferior a 9 g/dL nos primeiros 10 dias após a lesão. Os pesquisadores designaram os pacientes para uma estratégia de transfusão liberal — desencadeada por hemoglobina inferior a 9 g/dL — ou uma estratégia restritiva, onde os pacientes só recebiam transfusão se a hemoglobina caísse para menos de 7 g/dL. Após 6 meses, 63% das pessoas no grupo de tratamento liberal tiveram resultados neurológicos desfavoráveis, em comparação com 73% no grupo restritivo. Cerca de 14% dos pacientes no grupo restritivo tiveram pelo menos um evento isquêmico cerebral, em comparação com 9% no grupo de transfusão liberal.

Os resultados sugeriram que há uma menor probabilidade de resultados ruins a longo prazo para pessoas com lesão cerebral aguda quando a transfusão é iniciada com 9 g/dL de hemoglobina em comparação com 7 g/dL. Considerando as descobertas do estudo e seu alto número de citações, Greenland prevê que o TRAIN pode "realmente mudar a prática".

O carcinoma ductal in situ (CDIS) é conhecido por ser um dos principais contribuintes para o sobrediagnóstico do câncer de mama. Apesar das evidências de que nem todo CDIS progride para câncer invasivo, o tratamento normalmente envolve cirurgia, que pode ser combinada com radioterapia adjuvante ou terapia endócrina.

Considerando os efeitos adversos do tratamento desnecessário do câncer, os pesquisadores por trás do ensaio COMET conduziram um estudo de não inferioridade comparando o monitoramento ativo com o tratamento em concordância com as diretrizes. O ensaio incluiu quase 1.000 mulheres com 40 anos ou mais com CDIS de baixo risco, recém-diagnosticado, receptor de hormônio (RH)-positivo, receptor ERBB2-negativo. As mulheres que foram designadas aleatoriamente para o tratamento médico padrão receberam o tratamento usual, incluindo cirurgia conservadora da mama e mastectomia, enquanto aquelas no grupo de monitoramento ativo passaram regularmente por exame físico e imagem, com intervenção cirúrgica realizada conforme necessário.

Após dois anos, a taxa cumulativa de câncer invasivo ipsilateral foi de 4,2% no grupo de monitoramento ativo, em comparação com 5,9% no grupo de tratamento em concordância com as diretrizes, alcançando a não inferioridade. As características dos tumores invasivos não diferiram significativamente entre os grupos.

O COMET foi o primeiro ensaio clínico randomizado a relatar resultados comparando o tratamento em concordância com as diretrizes com o monitoramento ativo para o manejo do CDIS de baixo risco, com resultados indicando que o monitoramento não é inferior à prática usual. Cerca de 10% dos pacientes com tratamento médico padrão foram submetidos à mastectomia em comparação com menos de 2% no grupo de monitoramento ativo.

Ao longo dos anos, profissionais e pacientes têm demonstrado preocupação com o fato de o CDIS ser tratado em excesso, resultando em morbidade e custos desnecessários. Os dados sugeriram que o monitoramento ativo pode ser uma opção para algumas mulheres com CDIS evitarem tratamentos cirúrgicos e médicos mais extensos.

Pessoas com condições imunocomprometedoras, como HIV, podem não apresentar uma resposta imune adequada à vacina convencional para o vírus da hepatite B (VHB), que continua sendo um problema de saúde global e uma das principais causas de morte relacionada ao fígado. Mas, em um ensaio clínico randomizado, pesquisadores descobriram que substituir o adjuvante tradicional de hidróxido de alumínio por um adjuvante de citosina fosfato de guanosina proporcionou seroproteção superior em pessoas com HIV que não responderam à vacina inicialmente.

O ensaio BEe-HIVe incluiu quase 600 adultos com HIV em 41 locais em dez países que não responderam à vacinação anterior contra hepatite B e estavam recebendo terapia antirretroviral. Os participantes foram designados aleatoriamente para receber duas ou três doses da vacina contra o VHB com um adjuvante de citosina fosfato de guanosina (vacina HepB-CpG) ou três doses da vacina convencional contra o VHB com um adjuvante de hidróxido de alumínio (HepB-alum).

Os pesquisadores descobriram que 93% dos participantes que receberam 2 doses de HepB-CpG e 99% daqueles que receberam 3 doses geraram níveis de anticorpos protetores contra o vírus. Ambos os regimes foram superiores a três doses de HepB-alum, que proporcionaram seroproteção a apenas 81% das pessoas. A vacina mais recente também desencadeou uma resposta mais rápida do que a versão convencional.

Embora o ensaio de fase três tenha se concentrado em pessoas que vivem com HIV, ele fornece evidências para tentar essa abordagem em outros pacientes que não respondem a uma série de vacinas HepB. Se for bem-sucedido, isso poderá estender a proteção a grupos imunocomprometidos adicionais, bem como a pessoas mais velhas, fumantes atuais e pessoas com diabetes ou obesidade, entre outros que podem não desenvolver uma resposta adequada à vacina convencional.

Para os milhões de pessoas em todo o mundo cuja pressão arterial permanece perigosamente elevada, apesar do uso de vários medicamentos, os resultados de um ensaio clínico randomizado de fase três podem oferecer uma nova opção de tratamento. Lorundrostat, um inibidor da aldosterona sintase, o primeiro da sua classe, demonstrou reduzir significativamente a pressão arterial quando adicionado aos regimes de medicação existentes.

O estudo internacional recrutou mais de 1.000 adultos com hipertensão não controlada, muitos dos quais eram resistentes ao tratamento, que já estavam tomando entre dois a cinco medicamentos anti-hipertensivos prescritos. Os participantes receberam lorundrostat, em doses de 50 mg diários, com alguns aumentando para 100 mg com base na sua resposta, ou um placebo durante 12 semanas.

As descobertas do ensaio foram promissoras: em 6 semanas, o lorundrostat reduziu a pressão arterial sistólica em uma medida clinicamente significativa de 16,9 mm Hg, em comparação com 7,9 mm Hg no grupo placebo.

O medicamento também foi bem tolerado, com um perfil de segurança favorável. Embora a hiponatremia, a hipercalemia e a redução da função renal tenham ocorrido com mais frequência com o lorundrostat do que com o placebo, as taxas de descontinuação devido a esses eventos adversos foram inferiores a 1%.

Sendo assim, o agente abre uma nova abordagem para o tratamento da hipertensão não controlada, que pode afetar até 40% dos pacientes. Ademais, pode também atender a uma necessidade não atendida para aqueles com hipertensão resistente ao tratamento que esgotaram as opções de tratamento convencionais. Até agora, esses pacientes tiveram opções limitadas, apesar de enfrentarem riscos cardiovasculares aumentados, incluindo infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral ou doença renal crônica.

O lorundrostat tem como alvo a produção excessiva de aldosterona, uma causa raiz da hipertensão. Ao contrário dos bloqueadores de aldosterona existentes que obstruem o receptor do hormônio, o medicamento inibe a enzima que produz a própria aldosterona, oferecendo um novo mecanismo de ação.