Neuromoduladores na tosse infantil: evidências, aplicações e o futuro da terapia

A tosse é definida como uma manobra expulsiva forçada, realizada geralmente contra uma glote fechada, e acompanhada por um som característico. Funcionalmente, é um reflexo fisiológico protetor essencial, que ajuda a remover secreções e/ou corpos estranhos das vias aéreas. No entanto, também é considerada um sintoma inespecífico que pode indicar a presença de condições que afetam o trato respiratório superior ou inferior, requerendo, portanto, diagnóstico e tratamento adequados. Com base na sua qualidade, a tosse pode ser classificada como úmida/produtiva, quando envolve a produção de muco, ou seca, que é frequentemente irritativa.

Na idade pediátrica, a tosse é categorizada de acordo com a sua duração: aguda se durar menos de quatro semanas, e crônica se persistir por mais de quatro semanas. A tosse é uma das razões mais frequentes que levam a consultas pediátricas, principalmente devido às infecções virais do trato respiratório superior (URTIs).

A tosse crônica afeta aproximadamente 5% a 10% das crianças. Sua prevalência varia dependendo da localização geográfica, de fatores ambientais (como exposição ao fumo de tabaco ou alérgenos) e de condições de saúde subjacentes. As causas mais comuns incluem tosse pós-infecciosa, asma, bronquite bacteriana prolongada (PBB) e condições como a doença do refluxo gastroesofágico (GERD).

O impacto da tosse é significativo, afetando negativamente a qualidade de vida (QoL) tanto dos pacientes quanto dos seus cuidadores. Pode resultar em distúrbios do sono, faltas escolares e estresse. Embora os tratamentos tradicionais se concentrem em abordar a causa subjacente da tosse, ela por vezes permanece refratária apesar da terapia apropriada.

Diante disso, os neuromoduladores estão surgindo como uma potencial opção terapêutica para o manejo da tosse aguda e crônica, especialmente quando os tratamentos convencionais falham. A promessa desses fármacos reside na sua capacidade de reduzir a frequência e a gravidade da tosse através da modulação dessas vias neurais, embora exijam monitoramento cuidadoso e seleção adequada do paciente para otimizar os resultados.

A neuromodulação é o processo fisiológico em que um neurônio utiliza neuromoduladores para regular uma ampla gama de neurônios ou sinapses no sistema nervoso. Diferentemente da neurotransmissão clássica, que induz uma resposta excitatória ou inibitória direta, ela envolve a liberação de substâncias que modificam as propriedades intrínsecas dos neurônios, a força da transmissão sináptica ou a excitabilidade geral dos circuitos neurais. Consequentemente, pode moldar diversos aspectos da função neuronal, incluindo a plasticidade sináptica, a dinâmica dos circuitos e o comportamento.

Os neuromoduladores englobam uma ampla variedade de moléculas, como monoaminas (por exemplo, dopamina, serotonina e norepinefrina), neuropeptídeos (por exemplo, substância P e ocitocina) e citocinas. Eles podem ser liberados de forma sináptica ou extrassináptica, permitindo que atuem localmente ou em alvos distantes, de maneira parácrina ou endócrina. Seus efeitos são tipicamente mediados por receptores acoplados à proteína G (GPCRs), resultando em influências mais sustentadas e abrangentes na atividade neural, em contraste com a ação rápida dos canais iônicos. A ativação desses receptores inicia complexas vias de sinalização intracelular, resultando em efeitos mais lentos e prolongados.

No contexto pediátrico, os neuromoduladores estão sendo cada vez mais explorados como opções terapêuticas para o manejo da tosse aguda e crônica, particularmente nos casos de respostas ausentes ou inadequadas às terapias convencionais. Eles atuam influenciando a sensibilidade e a duração do reflexo da tosse.

Os neuromoduladores terapêuticos podem ser divididos em duas classes: fármacos neuromoduladores e remédios naturais com efeitos neuromoduladores.

São classificados com base em seu mecanismo de ação como agentes centrais, periféricos ou que atuam em ambas as vias.

> Supressores centrais da tosse

·       Bromidrato de Dextrometorfano (DXM)

Atua ligando-se a receptores no cérebro, incluindo os receptores N-metil-D-aspartato (NMDA) de glutamato, sigma-1 (∂-1) e serotoninérgicos e nicotínicos. Após sua absorção, é metabolizado no fígado, principalmente pela enzima CYP2D6, em dextrorfano, seu metabólito ativo. Sua eficácia mostrou-se superior ao placebo na redução do número de tosses em 24 horas e na diminuição da frequência de tosse diurna. Entretanto, não foram observadas diferenças significadas nas taxas de tosse noturna ou no impacto da tosse no sono.

Quanto à sua segurança, o DXM pode causar reações adversas, especialmente em doses mais elevadas ou em indivíduos sensíveis. Os efeitos colaterais comuns incluem sonolência, tontura, confusão, nervosismo, náuseas, vômitos, dor de estômago e constipação. Efeitos colaterais graves, embora raros, podem incluir reações adversas a medicamentos (RAMs), alucinações e síndrome serotoninérgica quando tomado com outros medicamentos que aumentam os níveis de serotonina.

·       Derivados opioides (Codeína)

 A codeína, extraída da Papaver bracteatum, é um opioide fraco que atua nos receptores μ-opioides no centro medular da tosse. É metabolizada no fígado, em parte pela CYP2D6. Apesar de sua ação central, a codeína não demonstrou eficácia superior ao placebo em estudos com crianças e seu uso é fortemente desencorajado ou restrito pela Agência Europeia de Medicamentos (EMA) e Food and drug admininstration (FDA) para menores de 12 e 18 anos, respectivamente, devido ao risco de depressão respiratória fatal, especialmente em metabolizadores ultrarrápidos. Os seus principais efeitos colaterais incluem sonolência, constipação e náuseas. Efeitos mais graves podem incluir dificuldades respiratórias e, em alguns casos, depressão respiratória fatal.

> Supressores periféricos da tosse

·       Levodropropizina

Derivado da piperazina, atua principalmente nos nervos sensoriais periféricos, especialmente nas fibras C, inibindo a liberação de neuropeptídeos, como a substância P e a bradicinina. Essa inibição resulta na redução da ativação dos neurônios sensoriais e, consequentemente, a resposta da tosse. Essa ação é importante em condições em que a tosse é causada por irritação periférica ou inflamação, e não por gatilhos do sistema nervoso central (SNC).

É indicado para tratamento sintomático de curto prazo da tosse aguda em adultos e crianças com mais de 2 anos de idade. Estudos indicaram que a levodropropizina é eficaz e possui um perfil risco-benefício superior ao de antitussígenos de ação central como a codeína e o dextrometorfano para o tratamento da tosse aguda pós-viral em crianças e adolescentes.

A levodropropizina é bem tolerada, com um perfil de segurança favorável, e pode causar raros e leves efeitos colaterais, como desconforto gastrointestinal ou reações alérgicas.

·       Anestésicos locais (benzonatato, lidocaína)

 Atuam bloqueando os canais de sódio voltagem-dependentes nas fibras nervosas sensoriais, impedindo a propagação de potenciais de ação nos nervos responsáveis por detectar e responder a irritantes nas vias aéreas, resultando na diminuição do reflexo da tosse. Sendo assim, esse mecanismo é particularmente útil em condições em que a tosse é desencadeada por irritação ou inflamação local.

O benzonatato é absorvido sistemicamente e atua em quinze a vinte minutos, proporcionando um alívio por três a oito horas. A dose usual é de 100 a 200 mg a cada 8 horas, com uma dose diária máxima que não exceda 600 mg. Dose da lidocaína depende do método de administração e da indicação clínica. Estudos demonstraram que a lidocaína intravenosa pode ser eficaz na supressão da tosse induzida por sufentanil em crianças durante a anestesia.

Em relação à segurança, concentrações séricas de lidocaína > 5 mg/L podem causar tontura, tremores, alucinações e parada cardíaca. O perfil de efeitos colaterais do benzonatato é considerado relativamente benigno, mas alguns pacientes relataram náuseas, vômitos ou constipação, com sonolência ou tontura leve ocorrendo em doses mais altas.

> Agentes de ação central e periférica

·       Anti-histamínicos H1

Inibem a ação da histamina nos receptores H1 e podem também afetar outros receptores. Os de primeira geração são lipofílicos, atravessam a barreira hematoencefálica e causam sedação, enquanto os de segunda são lipofóbicos, não sedativos, e alguns possuem propriedades anti-inflamatórias.

Em relação à eficácia, a loratadina (ani-histamínico de segunda geração) demonstrou reduzir a tosse e os sintomas em pacientes com rinoconjuntivite alérgica. No entanto, uma revisão sistemática com três estudos sugeriu que os anti-histamínicos podem não ser mais eficazes do que o placebo na redução da frequência da tosse ou na melhoria dos resultados relacionados com o sono. Recentemente, um estudo avaliou a eficácia clínica da combinação de montelucaste de sódio com budesonida ou loratadina no tratamento de crianças com asma variante da tosse. Esse revelou que ambos os tratamentos foram clinicamente eficazes, melhorando a função pulmonar e reduzindo a inflamação com reações adversas mínimas e baixas taxas de recorrência.

Em relação aos eventos adversos, os anti-histamínicos H1 de primeira geração causam frequentemente efeitos no SNC, como sonolência, fadiga, aumento do apetite e comprometimento da função cognitiva. Além disso, podem exibir propriedades antimuscarínicas, antiadrenérgicas e antiserotonérgicas, resultando em boca seca, taquicardia, distúrbios da visão e confusão. Os de segunda geração foram associados a efeitos colaterais cardíacos graves.

·       Cloperastina

 Atua diretamente no centro da tosse no tronco cerebral, reduzindo o seu reflexo e a sua frequência sem causar depressão respiratória. Devido à sua semelhança estrutural com os antagonistas do receptor H1, a cloperastina também apresenta propriedades anti-histamínicas. É considerada segura para crianças acima de 2 anos e estudos demonstraram sua eficácia na redução da frequência e gravidade da tosse, incluindo a noturna, melhorando a qualidade do sono. Os efeitos colaterais comuns da cloperastina incluem sonolência, boca seca e tontura devido às suas propriedades anti-histamínicas.

·       Gengibre (Zingiber officinale)

 Contém gingeróis e shogaóis com propriedades anti-inflamatórias e neuromoduladoras, que podem reduzir a tosse pela inibição da liberação de mediadores pró-inflamatórios e modulação de vias neurais. Entretanto, não há estudos que avaliem sua eficácia e segurança em crianças, e, por isso, seu uso não é recomendado na idade pediátrica.

·       Mel

 O mel possui propriedades antitussivas, bactericidas e antioxidantes. Sua viscosidade aumenta a produção de saliva e a deglutição, enviando um estímulo irritativo à rede neural cortical, reduzindo a sensibilidade dos receptores da tosse, especialmente à noite. É comumente usado em crianças acima de um ano, sendo contraindicado para menores devido ao risco de botulismo. Estudos demonstraram que o mel foi significativamente mais eficaz que a difenidramina na redução da tosse e do estresse do cuidador, e revisões sistemáticas confirmaram sua eficácia e segurança como alternativa aos antitussígenos de venda livre.

·       Raiz de Alcaçuz (Glycyrrhiza glabra)

 Usado historicamente para distúrbios respiratórios. Compostos como liquiritin apioside, liquiritin e liquiritigenin demonstraram reduzir significativamente a frequência da tosse em modelos animais, sugerindo que sua ação envolve vias periféricas e centrais. No entanto, a EMA não recomenda seu uso em menores de 18 anos.

·       Mentol (Mentha piperita)

Monoterpeno com diversas propriedades terapêuticas, incluindo efeitos analgésicos, anti-inflamatórios, antitussígenos, antivirais e antifúngicos. A evidência clínica da eficácia do mentol é mínima e baseada em pequenas coortes de pacientes. Um estudo com 42 crianças revelou que o mentol não apresentou diferença significativa na contagem de tosse em comparação com placebo, no entanto, ele melhorou a percepção de abertura nasal.

Efeitos irritantes leves e temporários, como sensação de queimação da pele e dos olhos podem seguir após sua administração. Eventos adversos mais graves, como convulsões relacionadas à exposição dérmica, são normalmente limitados a bebês. É contraindicado pela EMA para menores de 2 anos e não é recomendado para crianças entre 2 e 11 anos.

·       Tomilho (Thymus vulgaris)

 Contém timol e carvacrol, que possuem efeitos antimicrobianos, anti-inflamatórios e antitussígenos, podendo atuar nas vias neuromodulatórias para reduzir a sensibilidade do reflexo da tosse. Um ensaio clínico triplo-cego mostrou que o Thymus vulgaris reduziu significativamente a tosse induzida por atividade em crianças com exacerbação leve a moderada da asma. No entanto, seu uso não é recomendado pela EMA em menores de 18 anos.

A investigação dos neuromoduladores oferece insights importantes sobre os mecanismos únicos subjacentes à tosse pediátrica, destacando a necessidade de considerar as diferenças no desenvolvimento neural ao diagnosticar e tratar crianças. Compreender como os neuromoduladores interagem com o reflexo da tosse pediátrica é crucial para o desenvolvimento de terapias direcionadas, o que pode melhorar significativamente a qualidade de vida de crianças e seus cuidadores.