Medicamento contra o câncer elimina tumores agressivos em teste clínico de Fase I

Nos últimos 20 anos, uma classe de medicamentos contra o câncer chamada anticorpos agonistas de CD40 apresentou grande potencial — e também gerou grande frustração.

Embora tenham se mostrado eficazes em ativar o sistema imunológico para destruir células cancerígenas em modelos animais, esses medicamentos tiveram impacto limitado em pacientes nos ensaios clínicos e causaram reações inflamatórias sistêmicas perigosas, contagem baixa de plaquetas e toxicidade hepática, entre outros efeitos adversos — mesmo em doses baixas.

Mas, em 2018, o laboratório de Jeffrey V. Ravetch, da Universidade Rockefeller, demonstrou que poderia desenvolver um anticorpo agonista de CD40 aprimorado, capaz de aumentar sua eficácia e ser administrado de forma a limitar os efeitos colaterais graves.

As descobertas vieram de pesquisas em camundongos geneticamente modificados para imitar os mecanismos relevantes em humanos. O próximo passo foi realizar um ensaio clínico para avaliar o impacto do medicamento em pacientes com câncer.

Agora, os resultados do teste clínico de Fase I do medicamento, chamado 2141-V11, foram publicados na revista Cancer Cell. Entre 12 pacientes, seis apresentaram redução nos tumores, incluindo dois em que o câncer desapareceu completamente.

“Ver essas reduções significativas e até remissões completas em um número tão pequeno de pacientes é algo bastante notável”, afirmou o primeiro autor Juan Osorio, professor assistente visitante no Laboratório Leonard Wagner de Genética Molecular e Imunologia de Ravetch e oncologista clínico do Memorial Sloan Kettering Cancer Center.

Vale destacar que o efeito não se limitou apenas aos tumores injetados com o medicamento; tumores em outras partes do corpo também diminuíram ou foram destruídos por células imunológicas.

“Esse efeito — em que você injeta localmente, mas vê uma resposta sistêmica — não é algo que se observe com frequência em tratamentos clínicos”, observou Ravetch. “É outro resultado muito dramático e inesperado do nosso estudo.”

O CD40 é um receptor presente na superfície celular e membro da superfamília de receptores do fator de necrose tumoral (TNF), proteínas amplamente expressas por células do sistema imunológico. Quando ativado, o CD40 estimula o restante do sistema imunológico a entrar em ação, promovendo a imunidade antitumoral e desenvolvendo respostas de células T específicas contra o tumor.

Em 2018, o laboratório de Ravetch desenvolveu o 2141-V11, um anticorpo CD40 que se liga fortemente aos receptores humanos de CD40 e foi modificado para aprimorar seu entrecruzamento (crosslinking) ao também interagir com um receptor Fc específico.

O resultado foi um medicamento 10 vezes mais potente na capacidade de induzir uma resposta imune contra o tumor.

Eles também alteraram a forma de administração. A abordagem tradicional consistia em aplicá-lo por via intravenosa. Mas como os receptores de CD40 são amplamente distribuídos pelo corpo, muitas células não cancerígenas acabam absorvendo o medicamento, o que leva aos conhecidos efeitos colaterais tóxicos. Em vez disso, eles injetaram o fármaco diretamente no tumor.

“Quando fizemos isso, observamos apenas toxicidade leve”, disse Ravetch.

Essas descobertas se tornaram a base do ensaio clínico de Fase I descrito no estudo atual, cujo objetivo foi determinar uma dose inicial segura para uso clínico e compreender melhor os mecanismos que explicam sua eficácia.

O ensaio incluiu 12 pacientes com diferentes tipos de câncer metastático: melanoma, carcinoma de células renais e vários tipos de câncer de mama. Nenhum deles apresentou os efeitos colaterais graves observados com outros medicamentos que atuam sobre o CD40. Seis pacientes tiveram redução sistêmica dos tumores e, em dois casos, houve resposta completa — ou seja, o câncer desapareceu totalmente.

Os dois pacientes que entraram em remissão completa tinham, respectivamente, melanoma e câncer de mama — ambos notoriamente agressivos e de alta recorrência.

“O paciente com melanoma tinha dezenas de tumores metastáticos na perna e no pé, e nós injetamos apenas um tumor na coxa”, relatou Ravetch.

“Após múltiplas injeções nesse único tumor, todos os outros desapareceram. O mesmo ocorreu com o paciente com câncer de mama metastático, que também tinha tumores na pele, no fígado e no pulmão. E mesmo injetando apenas o tumor cutâneo, vimos todos desaparecerem.”

A análise de amostras dos tumores revelou intensa atividade imunológica induzida pelo medicamento. “Ficamos bastante surpresos ao ver que os tumores ficaram repletos de células imunológicas — incluindo diferentes tipos de células dendríticas, células T e células B maduras — que formavam agregados semelhantes a um linfonodo”, explicou Osorio.

“O medicamento cria um microambiente imunológico dentro do tumor, essencialmente substituindo o tumor por essas estruturas linfoides terciárias.”

A presença dessas estruturas linfoides terciárias (TLS) está associada a melhor prognóstico e maior resposta à imunoterapia, acrescentou Osorio.

Elas também foram encontradas nos tumores que não receberam injeção direta. “Uma vez que o sistema imunológico identifica as células cancerígenas, as células imunes migram para os locais dos tumores não injetados”, afirmou.

As descobertas estimularam uma série de outros ensaios clínicos nos quais o laboratório de Ravetch está colaborando com pesquisadores do Memorial Sloan Kettering e da Universidade Duke. Atualmente em fases I ou II, esses estudos investigam o efeito do 2141-V11 em cânceres específicos, como câncer de bexiga, câncer de próstata e glioblastoma — todos agressivos e de difícil tratamento. No total, quase 200 pessoas estão participando dos estudos.

Essas pesquisas ajudarão a esclarecer por que alguns pacientes respondem ao 2141-V11 e outros não — e como, potencialmente, mudar esse resultado.

Por exemplo, os dois pacientes do ensaio clínico cujo câncer desapareceu apresentavam alta clonalidade de células T — assassinas-chave de células cancerígenas — no início do estudo.

“Isso sugere que existem alguns requisitos do sistema imunológico para que este medicamento funcione, e estamos no processo de dissecar essas características de forma mais detalhada nesses estudos maiores”.

“Como regra geral, apenas 25 a 30% dos pacientes responderão à imunoterapia, então o maior desafio na área é tentar determinar quais pacientes se beneficiarão dela. Quais são os indicadores ou preditores de resposta? E como podemos converter não respondedores em respondedores?”