Hipercolesterolemia e inflamação

A doença cardiovascular aterosclerótica (ASCVD) permanece como uma das principais causas de morbidade e mortalidade, apesar dos avanços significativos nas abordagens farmacológicas e de revascularização. Historicamente, a relevância da redução do colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDLc) foi estabelecida pelo Scandinavian Simvastatin Survival Study, que demonstrou que a terapia com estatina reduzia as taxas de infarto do miocárdio (IM) recorrente, acidente vascular encefálico (AVE) e morte cardiovascular em pacientes com hiperlipidemia para prevenção secundária. Posteriormente, estudos com estatinas demonstraram que o benefício se estendia a uma ampla gama de pacientes, mesmo aqueles sem hiperlipidemia ou doença vascular manifesta. No entanto, mesmo em pacientes com doença vascular clinicamente evidente que recebem tratamento ideal, uma proporção considerável de eventos adversos continua a correr. Embora uma parte se deva à necessidade de uma redução ainda maior do LDLc, é importante notar que, a aterosclerose é uma condição inflamatória crônica induzida pelo colesterol.

A evidência do papel duplo do LDLc e da inflamação é robusta. O estudo Progression of Early Subclinical Atherosclerosis demonstrou uma ligação direta e independente entre o LDLc e a carga aterosclerótica. Além disso, manter baixas concentrações de LDLc no sangue ao longo do tempo diminui o número de partículas de LDL aprisionadas na parede arterial, retarda a progressão da aterosclerose, atrasa o desenvolvimento de placas maduras e reduz substancialmente o risco vitalício de eventos de ASCVD.

A identificação de biomarcadores clínicos de inflamação, como interleucina-6 (IL-6) ou IL-1β, é promissora para direcionar a terapia em pacientes com o objetivo de reduzir a carga de ASCVD. Em pacientes que recebem terapia hipolipemiante intensiva, a proteína C reativa ultrassensível (PCR-us) foi um preditor mais forte de eventos cardiovasculares futuros do que apenas o LDLc. Níveis elevados de PCR-us foram associados a um risco aumentado de eventos recorrentes e mortalidade em diversos territórios vasculares e a um fenótipo de placa pró-inflamatório e adverso, caracterizado por altos níveis de citocinas (IL-6 e IL-8).

Dado que a inflamação crônica é uma marca registrada da aterogênese mediada por lipídios, o estado inflamatório é crucial em indivíduos com hipercolesterolemia familiar (HF). A HF é um distúrbio metabólico hereditário causada pela captação hepática prejudicada de partículas de LDL devido a variantes genéticas nos genes LDLR, APOB e PCSK9. A exposição vitalícia a concentrações elevadas de LDLc foi associada a um risco aumentado de doença arterial coronariana prematura.

Com base nesse panorama, Gallo e colaboradores (2025) realizaram uma revisão com objetivo de fornecer uma visão geral das principais vias moleculares inflamatórias ligadas ao aumento dos níveis de LDLc, incluindo aquelas associadas à HF. Além disso, eles descreveram as diferenças entre as abordagens de redução de lipídios na melhoria do "duplo fardo" da inflamação e da carga lipídica.

O desenvolvimento e a vulnerabilidade da placa aterosclerótica são resultado tanto do acúmulo de lipídios quanto da inflamação. Os elementos cruciais para a ruptura da placa incluem a extensão da área inflamada, a dimensão do núcleo lipídico, espessura da capa fibrosa, a apoptose das células musculares lisas e o equilíbrio entre enzimas proteolíticas e a calcificação da placa.

No nível molecular, a aterogênese começa com a retenção subendotelial de lipoproteínas contendo apolipoproteína B. As respostas biológicas locais a esses complexos macromoleculares são fundamentais para a formação subsequente da lesão. A inflamação é confirmada pela consequente disfunção endotelial, que leva a um fenótipo pró-adesivo e protrombótico das células endoteliais, associado à progressão da doença. O estresse de cisalhamento estimula a síntese intramural de moléculas, como proteoglicanos, que promovem a retenção de lipoproteínas.

O processo inflamatório é impulsionado por alterações na composição das células imunes e pela liberação alterada de citocinas e quimiocinas, desequilibrando os mecanismos pró e anti-inflamatórios nos locais da placa.

A manutenção disfuncional dos lipid rafts, formados por colesterol e esfingolipídios, também desempenha um papel significativo, criando uma área sensível na membrana que afeta a adesão dos leucócitos ao endotélio. Ao serem ativadas, as proteínas desses domínios lipídicos iniciam cascatas de sinalização inflamatória. Além disso, os lipid rafts foram relacionados à produção e composição de vesículas extracelulares (VEs), que são consideradas atores-chave na comunicação intercelular, estando envolvidas na aterosclerose.

Uma conexão adicional entre lipoproteínas e inflamação é a exposição a fosfolipídios oxidados, que são reconhecidos como padrões moleculares associados a danos. Esses ativam receptores específicos, desencadeando uma cascata pró-inflamatória. Macrófagos na placa internalizam lipídios oxidados por meio de receptores, diferenciando-se em células espumosas (foam cells).

Existem dois subgrupos principais de macrófagos: M1 (pró-inflamatórios) e M2 (anti-inflamatórios). O M1 depende da glicólise anaeróbica, enquanto o M2 exibe um aumento na oxidação de ácidos graxos e fosforilação oxidativa. Quando o LDL oxidado é captado de forma não regulada, ele forma cristais de colesterol intracelulares que podem ativar o inflamassoma NLRP3, que por sua vez leva à ativação da caspase-1, que induz a piroptose e a produção de IL-1β, amplificando as vias inflamatórias.

Em termos de células T, as células T helper 1 (Th1) são pró-aterogênicas e estão presentes em grande número nas placas, liberando citocinas pró-inflamatórias. As T reguladoras (Tregs), que normalmente são anti-inflamatórias, podem perder essas características devido ao acúmulo de colesterol em pacientes com ASCVD. Os neutrófilos ativados promovem o recrutamento de monócitos e, em lesões avançadas, secretam Neutrophil Extracellular Traps (NETs), que desestabilizam a placa e causam o afinamento da capa fibrosa.

Ademais, a hematopoiese clonal, comum em idosos, aumenta o risco de ASCVD. Essa condição reduz a enzima epigenética TET2, que está ligada à aceleração da aterosclerose e determina a polarização dos macrófagos. A perda de TET2 aumenta marcadamente o tamanho da placa e a secreção de IL-1β mediada pelo inflamassoma NLRP3.

Por fim, o transporte reverso de colesterol (RCT) é prejudicado pela inflamação, o que impede o fluxo de colesterol através do fígado e promove a produção de monócitos e neutrófilos na medula óssea. Além disso, a galectina-9 (gal9), expressa no endotélio inflamado, é sugerida como um novo promotor da progressão da aterosclerose.

A inflamação de baixo grau e as alterações na resposta imune são características centrais da ASCVD, e ensaios clínicos forneceram evidências dos benefícios associados à intervenção terapêutica no sistema imunológico para a aterosclerose. Marcadores inflamatórios clássicos, como a PCR-us, foram fortemente associados à dislipidemia aterogênica e à aterosclerose em pacientes com HF e seus familiares. O risco aumentado de ASCVD na doença reflete o impacto significativo que o colesterol exerce sobre a inflamação e a resposta imune.

O efeito da hipercolesterolemia não se limita à placa aterosclerótica, mas se estende ao compartimento da medula óssea. O excesso de LDLc impulsiona a inflamação por meio de uma ação direta nas células da parede arterial vascular, bem como na proliferação, diferenciação e mobilização de células-tronco/progenitoras hematopoéticas, resultando na expansão de células imunes e na resposta inflamatória. Estudos recentes sugeriram que a regulação positiva da sinalização Notch1 pode orquestrar a homeostase das células-tronco/progenitoras hematopoéticas em indivíduos hipercolesterolêmicos.

Em pacientes com HF, as concentrações de LDLc levam a uma modulação acentuada da contagem de leucócitos, caracterizada pelo aumento no número de monócitos e linfócitos, enquanto a contagem de granulócitos é reduzida.

No que diz respeito às células T, os linfócitos T CD4+ estão aumentados em pacientes com HF e foram associados de forma independente à presença de cálcio na artéria coronária, mesmo em indivíduos submetidos à terapia hipolipemiante. Além disso, variantes do gene do receptor de LDL (LDLR) contribuem para uma ativação defeituosa das células T CD8+, alterando a disponibilidade de colesterol lisossomal. Notavelmente, esse efeito não foi observado nas células T CD4+, indicando um papel distinto do metabolismo do colesterol de acordo com as subpopulações de células T. A desregulação da função linfocitária na hipercolesterolemia foi ainda mais destacada pelo aumento da liberação de vesículas extracelulares originadas de células T, o que está associado à imunidade e à disfunção endotelial em pacientes com HF, podendo contribuir para a aterosclerose acelerada.

Os níveis de LDLc em pacientes com HF impulsionam a produção de monócitos pró-inflamatórios. Curiosamente, o tratamento com terapia de redução de colesterol reverteu o desvio mielomonocítico, mas não as vias pró-inflamatórias e pró-migratórias dos monócitos na medula óssea.

O fenótipo pró-inflamatório exacerbado, a capacidade migratória e o acúmulo de lipídios dos monócitos circulantes clássicos de pacientes com HF foram atenuados pela redução do LDLc induzida por anticorpos monoclonais inibidores da PCSK9 e estatinas. O efeito anti-inflamatório também envolveu a adesão atenuada de leucócitos ao endotélio arterial disfuncional. Monócitos de pacientes com HF exibiram regulação acentuada de genes envolvidos no metabolismo do colesterol e aumento da captação de LDL e acúmulo de lipídios, em comparação com indivíduos saudáveis.

A análise do perfil de monócitos circulantes de pacientes com HF por sequenciamento de RNA revelou um enriquecimento das vias imunológicas e metabólicas. Essa foi caracterizada por aumento na produção de citocinas e uma reprogramação transcricional pró-inflamatória associada a alterações epigenéticas persistentes de modificações de histonas, que o tratamento com estatina não reverteu. Assim, a imunidade treinada dos monócitos pode contribuir para o risco cardiovascular residual de pacientes com HF tratados com terapias hipolipemiantes.

Finalmente, os macrófagos derivados de monócitos exercem um papel crucial no desenvolvimento da ASCVD ao modular a inflamação e a homeostase do colesterol em resposta ao LDLc elevado nas placas ateroscleróticas. Na HF, essas células foram caracterizadas por um fenótipo pró-inflamatório aumentado, que pode ser independente do LDLc e envolver controle epigenético.

A estratégia terapêutica de gerenciar a condição inflamatória por meio de medicamentos redutores de lipídios baseia-se no conhecimento de que lipídios patogênicos, como lipopolissacarídeos (LPS), são incorporados ao LDL e posteriormente eliminados da circulação pelos hepatócitos.

Historicamente, as resinas de ligação a ácidos biliares não absorvíveis foram os primeiros medicamentos a demonstrar um benefício farmacológico. As resinas atuam ligando-se aos ácidos biliares, que, por sua vez, podem induzir alterações inflamatórias ao ativar a liberação de citocinas pró-inflamatórias. O cloridrato de colesevelam demonstrou reduzir a PCR-usem pacientes com hipercolesterolemia leve, embora não tenha afetado a IL-6 e o TNF-α.

As estatinas foram associadas a uma redução drástica do LDLc e do risco de ASCVD. Além da redução lipídica, elas apresentam mecanismos cardioprotetores que são independentes do colesterol, notavelmente um efeito anti-inflamatório associado a reduções significativas de PCR-us. As estatinas inibem a expressão de moléculas de adesão em células endoteliais e monócitos, promovem a antioxidação e restauram a homeostase redox. Em paralelo, promovem moléculas anti-inflamatórias no endotélio. No entanto, metanálises sugeriram que a diminuição impulsionada pelas estatinas nos níveis de PCR-usfoi independente da magnitude da redução do LDLc.

A ezetimiba, um antagonista da proteína de transporte de colesterol NPC1L1, é frequentemente usada em combinação com estatinas e proporciona uma redução incremental do LDLc e melhoria nos desfechos cardiovasculares. O fármaco pode fornecer um efeito aditivo na inflamação arterial.

Em contraste, os ensaios de desfechos cardiovasculares com inibidores monoclonais de PCSK9 não relataram mudanças nos marcadores inflamatórios sistêmicos (PCR-us), e a diminuição da PCR-us não foi paralela à redução do LDLc obtida. No entanto, estudos relataram que esses fármacos atenuaram o fenótipo pró-inflamatório de monócitos em pacientes com HF.

O ácido bempedoico mostrou um efeito anti-inflamatório significativo. A combinação desse com ezetimiba levou a uma redução dos níveis de PCR-us. A sua ação anti-inflamatória foi supostamente associada à ativação da AMPK, que suprime eventos anabólicos em células imunes e direciona macrófagos para um perfil anti-inflamatório.

Outras terapias incluíram:

• Lomitapida: usada para HF homozigótica (HoFH), que demonstrou reduções sustentadas de LDLc e uma redução progressiva e dramática de PCR-us e de citocinas pró-inflamatórias.

• Evinacumabe: demonstrou robustas reduções de LDLc em pacientes com HF. Uma redução variável de PCR-us foi relatada, e a sua inibição no ANGPTL3 apresenta um perfil pró-inflamatório.

• Probucol: reduziu a progressão da aterosclerose, o infarto do miocárdio, o e o número de macrófagos inflamatórios na lesão.

• Apabetalone: reduziu a inflamação vascular, diminuindo moléculas de adesão, citocinas e MMPs.

A aférese de lipoproteínas é um tratamento recomendado para as formas mais graves e resistentes da HF, tanto heterozigótica (HeFH) quanto homozigótica (HoFH). Nesse último caso, essa abordagem tem sido o padrão de tratamento e é geralmente associada à terapia medicamentosa.

A LDL-aférese proporciona uma redução substancial do colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDLc). Contudo, devido à síntese aumentada e à redução da depuração hepática das partículas de LDL, o LDLc tende a retornar aos níveis basais dentro de uma a duas semanas, resultando em uma redução média de LDLc ao longo do tempo de aproximadamente 40%, o que é comparável a uma estatina de potência modesta.

Além de seu efeito na redução lipídica, a aférese de lipoproteínas demonstra efeitos pleiotrópicos, incluindo uma atividade anti-inflamatória e uma ação favorável no estresse oxidativo, auxiliando no retardo do processo aterosclerótico. Estudos que avaliaram biomarcadores inflamatórios circulantes em pacientes com HF em tratamento com aférese mostraram uma ligeira redução, mas significativa, na PCR-us. Também foram observadas concentrações reduzidas de moléculas de adesão. Após apenas duas sessões de aférese em indivíduos com HF, foi relatada uma redução de citocinas inflamatórias circulantes, bem como na expressão relativa de microRNAs para IL-1α, IL-6 e TNF-α. Adicionalmente, o efeito anti-inflamatório da LDL-aférese contribuiu para a melhoria da microcirculação coronária e da inflamação da parede arterial.

No entanto, nem todos os marcadores inflamatórios foram consistentemente afetados. Um estudo focado na metaloproteinase de matriz-9 (MMP-9) e seu inibidor tecidual (TIMP-1) não confirmou uma atividade benéfica de curto prazo da aférese de lipoproteínas nesses marcadores.

A lipoproteína (a) (Lp(a)) é uma partícula de lipoproteína semelhante ao LDL ), mas com uma proteína adicional (apolipoproteína(a), abreviada por apo (a)). Estudos destacaram uma ligação entre o risco de ASCVD e níveis elevados de Lp(a). Os fosfolipídios oxidados contendo fosfocolina, que foram associados à porção apo(a) da Lp(a), aumentam a inflamação da parede arterial ao ativarem monócitos e células endoteliais, contribuindo para a sua aterogenicidade. Além disso, a Lp(a) possui um elemento de resposta à IL-6.

A Lp(a) elevada, portanto, cria uma situação única em pacientes com HF, onde dois fatores pró-aterogênicos determinados geneticamente contribuem para o risco cardiovascular aterosclerótico ao longo da vida. A Lp(a) também está elevada em doenças inflamatórias agudas e crônicas, como sepse e artrite reumatoide, aumentando ainda mais o risco de ASCVD impulsionado pela inflamação.

A lipoproteína rica em triglicerídeos (TRL), ou colesterol remanescente, representa um fator de risco causal para o desenvolvimento da ASCVD. O seu processo de lipólise é crucial .Quilomícrons e lipoproteínas de muito baixa densidade (VLDL) são liberados pelo intestino e fígado na corrente sanguínea, e a enzima Lipase Lipoproteica (LpL) hidrolisa intravascularmente os triglicerídeos circulantes nas TRLs, liberando ácidos graxos livres (FFAs). Embora os triglicerídeos em si não demonstrem efeitos aterogênicos diretos, esses ácidos graxos livres liberados podem ter efeitos pró-inflamatórios em células endoteliais e macrófagos derivados de monócitos.

A aterogenicidade das TRLs também se manifesta na mecânica da placa. Ao contrário das partículas de LDL, essas lipoproteínas podem penetrar na parede arterial e serem retidos na íntima, desencadeando inflamação. A subsequente hidrólise dos triglicerídeos nos remanescentes gera mais FFAs e monoacilglicerol, intensificando a inflamação, acelerando a progressão da aterosclerose.

No contexto terapêutico, as medicações redutoras de triglicerídeos incluem fibratos e produtos de óleo de peixe contendo ácido eicosapentaenoico (EPA) e/ou ácido docosa-hexaenoico (DHA). Enquanto as evidências que ligam a redução de triglicerídeos à diminuição específica de eventos de ASCVD ainda são limitadas, os ácidos graxos poli-insaturados n-3 (n3 PUFAs) foram associados a melhores desfechos de saúde. O EPA demonstrou ser superior ao DHA ao reduzir a oxidação de LDL densas pequenas e VLDL, inibindo significativamente a oxidação da membrana. O EPA e o DHA exercem mecanismos pleiotrópicos, incluindo a redução da pressão arterial e o fornecimento de precursores para mediadores pró-resolução que inibem a inflamação. O EPA demonstrou melhorar a expressão de proteínas envolvidas na produção de óxido nítrico (NO) em células endoteliais.

A ASCVD permanece um desafio significativo na área da saúde, caracterizada pela inflamação crônica e acúmulo de lipídios, especialmente em pacientes com HF. Abordar tanto a carga lipídica quanto a inflamação é crucial no tratamento da ASCVD, com terapias redutoras de lipídios demonstrando atenuar o fenótipo pró-inflamatório, embora nem sempre revertam completamente as vias pró-inflamatórias.

Para pacientes com HF, a aférese de lipoproteínas apresenta-se como uma opção terapêutica valiosa, exercendo efeitos anti-inflamatórios e auxiliando na desaceleração do processo aterosclerótico. Além do LDLc, outros fatores de risco lipídicos, como Lp(a) e TRL, também contribuem para a inflamação e devem ser considerados. Intervenções que visam reduzir os triglicerídeos podem trazer benefícios adicionais à saúde cardiovascular.

Em suma, o manejo eficaz da ASCVD, particularmente em indivíduos com HF, exige uma abordagem multifacetada que englobe a redução do LDLc, a modulação da resposta imune e o controle de outros fatores de risco lipídicos. Ao adotar essas estratégias terapêuticas combinadas, é possível reduzir o risco cardiovascular e melhorar os desfechos clínicos nesses pacientes.