Fiebre de origen desconocido en adultos: estrategia diagnóstica paso a paso

La fiebre de origen desconocido (FOD) continúa siendo uno de los desafíos diagnósticos más complejos de la práctica clínica. Esta revisión se centra en adultos inmunocompetentes con cuadros febriles prolongados y analiza las diferencias entre los criterios cuantitativos y cualitativos utilizados para definir este síndrome, con especial énfasis en el papel de la evaluación clínica.

La primera definición ampliamente aceptada surgió en 1961 y estableció 3 criterios: temperatura >38,3 °C en varias ocasiones, enfermedad de más de 3 semanas y ausencia de diagnóstico después de una semana de estudio con el paciente hospitalizado.

Más recientemente, una recomendación elaborada mediante consenso Delphi mantuvo como criterios la duración de más de 3 semanas y la temperatura ≥38,3 °C en más de 3 ocasiones, pero reemplazó el requisito de internación por la ausencia de una explicación después de completar un conjunto mínimo estandarizado de estudios diagnósticos en un adulto inmunocompetente. Este enfoque busca adaptar la definición a la evaluación ambulatoria contemporánea.

Las causas se agrupan en 5 categorías (figura 1):

1.     Infecciones: el complejo Mycobacterium tuberculosis fue la causa informada con mayor frecuencia en los estudios prospectivos analizados.

2.     Enfermedades inflamatorias no infecciosas: se destacaron la enfermedad de Still del adulto, la arteritis de células gigantes y el lupus eritematoso sistémico.

3.     Enfermedades oncológicas: predominaron las neoplasias hematológicas, especialmente los linfomas.

4.     Trastornos misceláneos: entre los más frecuentes se encontraron la fiebre por fármacos y las enfermedades tiroideas.

5.     Cuadros que permanecen sin diagnóstico.

Figura 1. Causas de fiebre de origen desconocido en adultos inmunocompetentes. Fuente:Wright et al.

Su frecuencia varía con la edad, la región geográfica y los criterios utilizados para definir la fiebre de origen desconocido. Los estudios que aplicaron criterios cuantitativos, basados principalmente en el tiempo, mostraron una mayor proporción de causas infecciosas que aquellos que exigieron una evaluación diagnóstica mínima antes de establecer el diagnóstico.

Un concepto central de la revisión es que la mayoría de las personas no presenta enfermedades inusuales o excepcionalmente raras, sino manifestaciones atípicas de enfermedades frecuentes.

La anamnesis y el examen físico constituyen la base de la evaluación y orientan la elección de los estudios posteriores. Deben considerarse, entre otros aspectos, antecedentes de viajes, exposiciones ambientales y laborales, contacto con animales, medicamentos y enfermedades previas. Cuando no existen signos objetivos que sugieran una enfermedad subyacente, los expertos recomiendan confirmar la presencia de fiebre antes de iniciar una evaluación extensa y descartar una posible fiebre facticia.

El conjunto mínimo propuesto comprende un hemograma completo con fórmula leucocitaria; panel metabólico completo que incluya calcio y pruebas de función hepática; velocidad de sedimentación globular (VSG); proteína C reactiva (PCR); ferritina; hormona estimulante de la tiroides (TSH); factor reumatoide; anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA) y anticuerpos antinucleares (ANA).

Dentro de los estudios microbiológicos se incluyen al menos 3 series de hemocultivos, análisis de orina con urocultivo según los hallazgos, prueba de detección del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y estudio de tuberculosis (TBC) mediante prueba de tuberculina o ensayo de liberación de interferón gamma.

La evaluación por imágenes debe incluir ecografía abdominal y radiografía de tórax posteroanterior y lateral, o bien tomografía computarizada (TC) de tórax, abdomen y pelvis.

A partir de allí, la estrategia debe guiarse por los hallazgos de la anamnesis, el examen físico, las pruebas de laboratorio y las imágenes que puedan orientar hacia una posible causa. Una adenopatía accesible, por ejemplo, puede justificar una biopsia dirigida. Sin embargo, estos datos no siempre son fiables y pueden resultar engañosos, por lo que se recomienda una evaluación dirigida y reevaluaciones clínicas sucesivas, en lugar de solicitar pruebas de manera indiscriminada.

Las técnicas moleculares, como la secuenciación de nueva generación y determinadas pruebas de reacción en cadena de la polimerasa de amplio espectro, pueden detectar microorganismos difíciles de cultivar. Sin embargo, no se recomiendan como estudios de primera línea y deberían reservarse para pacientes con sospecha persistente de infección después de una evaluación especializada.

Entre las imágenes avanzadas, la tomografía por emisión de positrones combinada con tomografía computarizada con 18F-fluorodesoxiglucosa (PET/TC con 18F-FDG) puede localizar focos hipermetabólicos relacionados con inflamación, infección o neoplasia cuando los estudios iniciales no permiten establecer la causa. Aunque las guías y metanálisis citados informan un buen desempeño diagnóstico, el consenso recomienda utilizarla una vez que el paciente cumpla todos los criterios actualizados de fiebre de origen desconocido, y no como sustituto de la evaluación mínima.

Los procedimientos invasivos también deben ser dirigidos. Las biopsias pueden confirmar el diagnóstico cuando existe una pista concreta; las de médula ósea o hígado pueden ser especialmente útiles ante citopenias o alteraciones de las enzimas hepáticas.

Un principio esencial es evitar, siempre que sea posible, el tratamiento empírico hasta identificar la causa, para poder orientar la terapia hacia un diagnóstico específico. Los antimicrobianos, corticoides o antinflamatorios deberían reservarse para pocos casos: pacientes en quienes se agotaron otras estrategias o cuya gravedad no permite prolongar la observación.

Entre las excepciones se incluyen la sospecha de arteritis temporal, por el riesgo de complicaciones vasculares como ceguera o accidente cerebrovascular; la inestabilidad hemodinámica; la aparición de fiebre en pacientes inmunosuprimidos o neutropénicos; y algunas situaciones de tuberculosis altamente probable que no puede confirmarse mediante los estudios correspondientes en contextos de alta prevalencia de la enfermedad.

El pronóstico depende principalmente de la enfermedad subyacente. La edad avanzada, las neoplasias y los retrasos diagnósticos se asocian con peores desenlaces.

Sin embargo, los pacientes que permanecen sin diagnóstico después de una evaluación extensa suelen evolucionar favorablemente. En distintas cohortes, la resolución espontánea se observó en una proporción considerable de casos, incluso sin llegar a establecer una causa definitiva. Por ello, el seguimiento longitudinal, la vigilancia de cambios clínicos y la reevaluación ante nuevos hallazgos son componentes clave en el manejo de este síndrome.

Figura 2. Enfoque ambulatorio contemporáneo de la fiebre de origen desconocido en adultos inmunocompetentes. Fuente:Wright et al.

La presente revisión propone un cambio de enfoque: frente a una fiebre persistente sin causa aparente, solicitar estudios de manera indiscriminada no necesariamente acerca al diagnóstico. El desafío es confirmar que el cuadro cumple los criterios actuales, interpretar cuidadosamente la anamnesis y el examen físico, completar la evaluación mínima y avanzar según los hallazgos que realmente orienten la búsqueda.

Las herramientas avanzadas, incluida la PET/TC con 18F-FDG, pueden aportar información relevante en pacientes seleccionados, pero no reemplazan el razonamiento clínico. La fiebre de origen desconocido es un síndrome en el que muchas personas presentan manifestaciones atípicas de enfermedades frecuentes y una parte permanece sin diagnóstico pese a una evaluación extensa. Por lo tanto, saber cuándo estudiar, cuándo intervenir y cuándo observar constituye una parte esencial del abordaje.