Exposición intrauterina al Zika

El virus de zika (VZIK) es un arbovirus detectado en Sudamérica desde 2014. Provoca una enfermedad leve y autolimitada con síntomas inespecíficos. Es asintomática en aproximadamente el 80 % de los casos, pero se ha asociado con complicaciones neurológicas a largo plazo (infección por VZIK en adultos, síndrome de Guillain-Barré, mielitis transversa, encefalitis, encefalomielitis y meningoencefalitis).

En niños expuestos al VZIK durante el embarazo, puede ser clínicamente más grave, con anomalías congénitas (microcefalia, otras anomalías neurológicas), conocido como síndrome congénito del zika (SCZ). La mayor prevalencia se observa en niños nacidos de madres infectadas con el VZIK en el primer trimestre.

Los cambios en los niños expuestos pueden hacerse evidentes recién en la edad preescolar. Después de la epidemia en Brasil se cumplieron los 9 criterios de causalidad de Bradford Hill, documentando la asociación causal entre el VZIK y las anomalías congénitas. Existen muchos factores que dificultan conseguir muestras grandes de casos.

Estudio de cohorte retrospectivo-prospectivo, emparejado, realizado en Mato Grosso do Sul, Brasil. Se incluyeron pares madre/hijo expuestos y no expuestos al VZIK durante el embarazo, entre 2018 y 2022.

Los datos clínicos y epidemiológicos del período gestacional y las evaluaciones neonatales se obtuvieron del Sistema Brasileño de Vigilancia Sanitaria (SINAN). Se evaluó a los niños para detectar resultados adversos tempranos (anomalías congénitas) y a largo plazo (retraso del desarrollo neurológico) y, para evaluar las asociaciones, se utilizaron la razón de riesgo de incidencia y la razón de probabilidad bruta.

El riesgo de resultados adversos en los niños expuestos fue casi 3 veces mayor comparado con los controles. El riesgo de retraso motor y cognitivo fue significativamente mayor en los niños expuestos.

En el 44 % de los embarazos en los que la infección materna se produjo en el primer trimestre, se identificó al menos 1 evento adverso en el niño, con una probabilidad 11,2 veces mayor de resultados adversos en comparación con los hijos de madres infectadas en el tercer trimestre.

A pesar de la rápida respuesta científica para establecer la causalidad entre la exposición prenatal al VZIK y el SCZ, incluyendo diversos estudios de patogénesis, aún existen pocos datos sobre los riesgos a largo plazo en niños expuestos al VZIK. Este estudio de cohorte es uno de los pocos con un grupo control de madres con pruebas negativas de VZIK, y describe el riesgo relativo de resultados tardíos.

Las personas expuestas y no expuestas pertenecen a la misma población, lo que supone un riesgo de exposición homogéneo a lo largo del tiempo y el espacio. Sin embargo, los determinantes sociales de la salud, como los ingresos, no fueron considerados para la selección y el emparejamiento.

Cabe destacar que los estudios pre-epidémicos relacionados con la exposición prenatal al VZIK se basaron en datos de vigilancia. En el contexto de este estudio, la evaluación clínica de los casos de SCZ permitió reclasificar los casos de anomalías congénitas en niños nacidos de madres con infección confirmada por VZIK, en los que la etiología de la anomalía era genética o no estaba relacionada con el VZIK.

En este estudio, el riesgo absoluto de anomalías congénitas es mayor que el reportado en otras regiones. Un metanálisis de datos de 13 cohortes brasileñas de zika mostró un riesgo de microcefalia del 4 %, con un rango entre el 2 % y el 6,6 %. Sin embargo, la cohorte se limita a las madres que aceptaron participar.

Considerando los casos confirmados de VZIK reportados y los datos de SCZ en el estado, el riesgo de anomalías congénitas disminuyó al 7 %. Los estudios de casos y controles muestran que la exposición al VZIK es un factor de riesgo de microcefalia, lo que respalda los hallazgos obtenidos.

En Brasil, el riesgo de que los recién nacidos sean pequeños para la edad gestacional (PEG) fue del 16,2 %, con un rango del 5,2 % al 31,3 %, superior al de los presentes hallazgos. Aunque el riesgo absoluto es relativamente alto, los resultados obtenidos sugieren que la infección por el VZIK durante el embarazo podría no ser un factor de riesgo para el nacimiento de niños PEG, como también lo describen Sanchez Clemente et al. en mujeres con embarazos de alto riesgo, lo que en sí mismo es un factor de riesgo de peso bajo al nacer.

Los estudios que evalúan a niños expuestos a la infección materna por el VZIK son escasos y a menudo se centran únicamente en hallazgos adversos estructurales. En esta cohorte, el 39 % de los niños expuestos presentó un resultado adverso (temprano o a largo plazo), con tasa de incidencia de infecciones 2,7 veces mayor que la del grupo control. Esto sugiere un alto potencial de resultados pediátricos adversos en niños nacidos de madres con infección confirmada por el VZIK.

Otros estudios en Brasil y Sudamérica han demostrado una patogenicidad similar, atribuida a la interrupción por parte del VZIK de procesos celulares esenciales en la corteza cerebral en desarrollo. No se hallaron estudios publicados con la relación de riesgo de incidencia para retrasos a largo plazo en el desarrollo neurológico. Sin embargo, varios estudios han demostrado algún tipo de retraso. Hallazgos recientes muestran que el VZIK daña las células progenitoras neuronales y el hipocampo, una región crucial para el aprendizaje, la memoria, la cognición y la respuesta emocional. Nielsen-Saines et al. y Wheeler et al. señalaron que la función del lenguaje es una de las más afectadas, con aproximadamente 35 % de los niños evaluados con retraso en el lenguaje.

Al analizar los resultados por trimestre, se observó que cuanto más tardía fue la infección durante el embarazo, menor fue el riesgo de todos los resultados. Nielsen-Saines et al. demostraron que, si la infección se producía en trimestres más avanzados, la probabilidad de retraso en el desarrollo neurológico disminuía 46 %. Entre los niños nacidos de mujeres expuestas durante el primer trimestre, el 67 % presentó algún resultado y el 43 % fue microcéfalo. Sin embargo, se observaron resultados adversos en todos los trimestres de la infección por el VZIK.

Un caso ilustrativo del estudio es el de una mujer que se infectó con el VZIK 3 meses antes del embarazo y permaneció asintomática durante toda la gestación. Esta situación solo se detectó en el posparto, cuando el niño mostró signos clínicos de exposición intrauterina. Esto respalda la hipótesis de una viremia prolongada después de la fase aguda y la persistencia del VZIK en compartimentos corporales como el semen.

En el estado de Mato Grosso do Sul se identificaron 185 embarazos con infección por el VZIK desde 2015 hasta 2018. El objetivo fue evaluar todos los embarazos, pero solo se pudo evaluar al 42 % de las mujeres, debido a negativas o dificultades para su localización. Es posible que los hallazgos adversos tempranos, como la microcefalia, sean menores en las pacientes que no participaron en este estudio, ya que los niños con microcefalia se identifican más fácilmente a través de las redes de salud pública. Otra limitación fue la interrupción prolongada de las evaluaciones debido a la pandemia de COVID-19, lo que imposibilitó la evaluación de niños con una edad promedio más cercana y contribuyó a la pérdida de seguimiento.

La fortaleza del estudio radica en la inclusión de una base poblacional más amplia, ya que abarca todos los casos de mujeres embarazadas infectadas con el VZIK, notificados en todo el estado de Mato Grosso do Sul. Este enfoque permitió obtener una muestra más representativa en lugar de quedar limitada a los casos de una unidad de salud específica o un hospital de referencia.

Por último, los autores expresan: “Esperamos que nuestros hallazgos inspiren a otros grupos que realizan el seguimiento de cohortes en curso de niños expuestos al VZIK para evaluar con más detalle los resultados a largo plazo”.