Eventos adversos oculares relacionados con fármacos oncológicos experimentales

Los conjugados anticuerpo-fármaco (ADCs por su sigla en inglés) son una clase de terapias dirigidas contra el cáncer que consisten en un anticuerpo monoclonal unido a una carga citotóxica mediante un enlace químico. Actualmente existen 12 ADCs aprobados por la Agencia Estadounidense de Alimentos y Drogas (FDA por su sigla en inglés). Los ADCs se estudian ampliamente en diversos tipos de tumores y más de 160 ADCs se encuentran actualmente en ensayos clínicos, incluyendo I-SPY 2 (NCT01042379), una plataforma de ensayos clínicos adaptativos que prueba fármacos experimentales en el ámbito neoadyuvante para pacientes con cáncer de mama de alto riesgo en etapa temprana.

Un evento adverso (EA) ocular asociado con los ADCs son los pseudomicroquistes corneales, también conocidos como cambios epiteliales similares a microquistes, que provocan visión borrosa y dolor ocular en hasta el 90% de los pacientes que reciben terapias con ADCs seleccionadas, lo que lo convierte en el EA más común asociado con varios ADCs.

Las terapias preventivas oculares han demostrado una eficacia limitada. Los pseudomicroquistes corneales parecen reversibles con la modificación de la terapia con ADC, incluyendo el retraso de la dosis, la reducción de la dosis y la interrupción del fármaco. Dado que la función visual y la salud ocular desempeñan un papel fundamental en la calidad de vida y la productividad laboral del paciente, es importante clasificar con precisión los EAs oculares relacionados con los fármacos ADC.

Los Criterios Terminológicos Comunes para Eventos Adversos (CTCEA) del Instituto Nacional del Cáncer proporcionan escalas de clasificación para la notificación de EAs, incluyendo EA oculares como visión borrosa, dolor ocular y queratitis, y constituyen el estándar de oro para la evaluación de la toxicidad en ensayos oncológicos. El uso de la versión 5.0 de los CTCEAs, la más actualizada, para clasificar los EAs oculares de los ADCs en el ensayo I-SPY 2 condujo a la identificación de al menos cuatro limitaciones:

1. Términos CTCEA ambiguos (p. ej., ojo seco y queratitis).

2. Signos y síntomas mixtos (p. ej., los grados de queratitis incluyen agudeza visual, hallazgos objetivos de la exploración clínica y síntomas subjetivos del paciente).

3. Ausencia de fotografías clínicas representativas.

4. Ausencia de recomendaciones para la modificación de la dosis de fármacos oncológicos experimentales.

Estas limitaciones plantearon un desafío para los pacientes curables inscritos en el ensayo I-SPY 2 que recibían terapia con ADC y presentaban pseudomicroquistes corneales. Los oftalmólogos no pudieron clasificar con precisión sus EAs oculares y los oncólogos no estaban seguros de si era necesario modificar la dosis de ADC.

La clasificación inconsistente de los EAs oculares, junto con el temor a la pérdida de visión, generó serias preocupaciones sobre el uso de nuevos ADCs en el contexto curativo de alto riesgo en etapa temprana. Inicialmente, los protocolos clínicos requerían que los pacientes con queratitis de grado 2 suspendieran la terapia con ADC hasta la resolución de la queratitis. Sin embargo, no hubo consenso sobre qué constituía queratitis de grado 2, y la resolución completa de la queratitis no estaba claramente definida. Esto llevó a que más del 50% de los pacientes del ensayo I-SPY 2 que recibían terapias con ADC seleccionadas suspendieran el tratamiento prematuramente sin una necesidad clara de hacerlo.

El largo tiempo de resolución de la queratitis requirió la interrupción del tratamiento con ADC, lo que eliminó la posibilidad de evaluar eficazmente la terapia con ADC en estos pacientes. Cabe destacar que no se observó morbilidad ocular a largo plazo en estos casos. Se requirió una estrategia regulatoria rápida para minimizar el riesgo ocular, al tiempo que se continuaba ofreciendo de forma segura a las pacientes con cáncer de mama de alto riesgo acceso a una terapia sistémica con ADC potencialmente eficaz. Este informe describe un estudio de caso del Centro de Excelencia en Ciencia e Innovación Regulatoria (CERSI) de la FDA, que patrocina un grupo de trabajo multicéntrico interdisciplinario de consenso para la revisión de los informes de EAs oculares relacionados con ADCC.

Se formó un grupo de trabajo multicéntrico interdisciplinario de consenso sobre EAs oculares relacionados con fármacos oncológicos, integrado por 23 oftalmólogos y oncólogos de 11 centros académicos de EE. UU. que participaron en el ensayo I-SPY 2 en todo el país y la FDA. Los miembros se encargaron de revisar la literatura y aprovechar su conocimiento sobre EAs relacionados con fármacos oncológicos para consensuar nuevas escalas de clasificación de EAs oculares. 

El grupo de trabajo multicéntrico de consenso interespecializado creó seis nuevas escalas de clasificación de EAs oculares relacionadas con fármacos oncológicos experimentales. Términos generales ambiguos, como ojo seco, se reemplazaron por términos anatómicos inequívocos, como córnea, que ya no mezclaban signos y síntomas.

Cuando fue apropiado, se utilizaron fotografías clínicas representativas para ilustrar los grados de EAs oculares. Cada grado de EA ocular incluyó una recomendación asociada de modificación de la dosis de ADC. Las escalas van del grado 0 al 4.

Las escalas actualizadas de clasificación de EAs oculares se implementaron en el protocolo del ensayo I-SPY 2 el 22 de junio de 2023. Reconociendo la posible utilidad de las escalas actualizadas de clasificación de EAs oculares para fármacos oncológicos experimentales más allá de los ADCs, el grupo de trabajo de consenso adaptó las escalas de clasificación de EAs oculares a su formato actual.

Los grados de EAs de los síntomas oculares evalúan el dolor ocular, la incomodidad ocular, el lagrimeo, la sensibilidad a la luz y la visión borrosa (subjetiva) en el momento del interrogatorio del paciente sin aplicar anestesia ocular tópica.

La Escala de Calificación del Dolor FACES de Wong-Baker, que incluye 6 caras de dibujos animados y es el estándar de oro para la evaluación del dolor, se incluye para facilitar la puntuación del paciente en una escala de 0 a 10.

Los grados de EA de agudeza visual se basan en la pérdida definitiva de la agudeza visual corregida equivalente a Snellen o la agudeza visual corregida con orificio estenopeico.

Dado que algunos pacientes pueden presentar una disminución de la agudeza visual al inicio debido a afecciones no relacionadas con la farmacoterapia oncológica experimental (p. ej., degeneración macular asociada a la edad), los grados de EA de agudeza visual se basan en el cambio con respecto a la agudeza visual inicial, cuando se dispone de una medición inicial.

Los grados de EA de córnea y de conjuntiva/esclerótica se basan en el examen con lámpara de hendidura o en imágenes del segmento anterior del ojo con y sin tinción con fluoresceína utilizando luz azul cobalto.

Cabe destacar que los pseudomicroquistes corneales no se incluyen en los grados de EA de la córnea, ya que pueden ser difíciles de visualizar incluso con un examen con lámpara de hendidura de gran aumento, y hasta el 30% de los pacientes con estas lesiones son asintomáticos.

Es importante documentar la progresión de la epiteliopatía no confluente (grado 1) a la confluente (grado 2) para detectar la progresión de la toxicidad, pero ambas pueden tratarse médicamente con un seguimiento ocular estrecho. Para los grados de EA de conjuntiva/esclerótica, se utilizó la escala validada de hiperemia (enrojecimiento) conjuntival de Efron y fotografías representativas realizadas por artistas.

Los grados de EA de cámara anterior se basan en una modificación de los criterios de la Nomenclatura de Estandarización de la Uveítis, que requieren un examen con lámpara de hendidura de gran aumento.

Los grados de EA de retina/segmento posterior son los más completos de las seis escalas de clasificación de EA oculares debido a la complejidad y variedad de los hallazgos clínicos. Para las células vítreas, se utilizaron los criterios del ensayo multicéntrico de tratamiento con esteroides para la uveítis, que requiere un examen con lámpara de hendidura de gran aumento.

El grupo de consenso multicéntrico interdisciplinario mostró una excelente concordancia para cada una de las seis nuevas escalas de clasificación de EA oculares relacionadas con fármacos.

Este estudio de encuesta demuestra la rápida implementación de cambios regulatorios para promover la seguridad del paciente, a la vez que se continúa apoyando el avance de terapias innovadoras.

Un grupo multicéntrico interdisciplinario de oftalmólogos y oncólogos, patrocinado por CERSI, logró alcanzar un consenso inicial sobre nuevas escalas de clasificación de EA oculares relacionadas con fármacos ADC en cuestión de meses.

El borrador de las escalas de clasificación de EA oculares se implementó con éxito en el ensayo I-SPY 2, que incluye ADC en investigación en el ámbito neoadyuvante para pacientes con cáncer de mama en etapa temprana de alto riesgo.

Las seis escalas de clasificación de EAs oculares actualizadas podrían ser aplicables a otros EAs oculares relacionados con fármacos oncológicos experimentales. Para fármacos oncológicos experimentales que usan las nuevas escalas de consenso para la clasificación de EAs oculares, estas escalas pueden seguir utilizándose tras la comercialización.

El objetivo final es utilizar las escalas de consenso para la clasificación de EAs oculares en todos los EAs relacionados con fármacos oncológicos. En comparación con la versión 5.0 de CTCAE, las nuevas escalas de clasificación de EA oculares ofrecen cuatro mejoras principales:

1. Términos anatómicos claros para EA (p. ej., córnea y conjuntiva/esclerótica).

2. Signos y síntomas separados (p. ej., grados de agudeza visual para cambios en la visión y grados de córnea para hallazgos clínicos corneales objetivos).

3. Fotografías clínicas representativas, si corresponde.

4. Recomendaciones para la modificación de la dosis de fármacos oncológicos experimentales.

Es importante destacar que las nuevas escalas de clasificación de EA oculares están diseñadas para usarse conjuntamente, de modo que se clasifiquen los signos y síntomas independientemente y la decisión de dosificación se basa en el grado más alto. Si bien el grupo de consenso tuvo un excelente acuerdo general sobre las nuevas escalas de clasificación de EA oculares, se discutieron dos aclaraciones importantes.

En primer lugar, se proporcionan recomendaciones de modificación de la dosis de fármacos oncológicos experimentales para ayudar a prevenir la pérdida de visión o daños irreversibles en los ojos, pero la decisión final sobre la dosificación queda a discreción del equipo de tratamiento. Esto es importante para permitir la toma de decisiones médicas en escenarios clínicos únicos. Por ejemplo, si existen múltiples terapias alternativas razonables disponibles para un paciente, la interrupción del fármaco puede estar justificada incluso para EAs oculares de grado 1. Por el contrario, si un paciente recibe terapia para prolongar la vida sin alternativas efectivas, el fármaco puede continuarse a pesar de los EAs oculares de grado 3 o 4. En segundo lugar, las nuevas escalas de clasificación de EAs oculares están diseñadas para fármacos oncológicos experimentales.

Es posible que los fármacos aprobados hayan utilizado diferentes escalas de clasificación de EAs oculares, como la CTCEA. Por lo tanto, las nuevas escalas de clasificación de EAs oculares consensuadas no pretenden sustituir la versión 5.0 de la CTCEA; sin embargo, las futuras versiones de la CTCAE podrían actualizarse para alinearse con este esquema de clasificación.

Estas escalas de clasificación de EAs oculares facilitarán una clasificación fiable por parte de los oftalmólogos y recomendaciones claras para la modificación de la dosis de fármacos oncológicos experimentales a los oncólogos.

La comunicación eficaz entre los oftalmólogos y los oncólogos es crucial para los pacientes que experimentan EAs oculares y reciben tratamiento farmacológico oncológico experimental, incluyendo la terapia con ADCs, ya que los pseudomicroquistes corneales inducidos por ADC parecen ser reversibles con las modificaciones de la dosis de ADC. Hasta la fecha, según los autores, las modificaciones de dosis propuestas por las nuevas escalas de clasificación de EAs oculares en el ensayo I-SPY 2 no han causado toxicidad ocular irreversible.

 Están estudiando métodos alternativos para la detección de EAs oculares en pacientes, como el cribado portátil con imágenes oculares en la clínica oncológica. Además, están explorando los mecanismos subyacentes de la toxicidad corneal inducida por ADC y el desarrollo de nuevas terapias preventivas.

El grupo de trabajo multicéntrico interdisciplinario de oftalmólogos y oncólogos, patrocinado por CERSI, llegó a un consenso sobre seis nuevas escalas de clasificación de EA oculares relacionadas con fármacos oncológicos experimentales.

Un borrador inicial de las escalas actualizadas de clasificación de EAs oculares se implementó eficazmente en el protocolo del ensayo I-SPY 2, lo que proporcionó a las pacientes con cáncer de mama de alto riesgo un acceso mejor informado a la terapia neoadyuvante con ADC, que presenta el conocido EA ocular de pseudomicroquistes corneales asociados con visión borrosa y dolor ocular.

La confusión sobre cómo clasificar los EA oculares y cómo manejarlos podría haber detenido la evaluación de los ADC en etapas tempranas. La clasificación precisa y la guía de dosificación mediante escalas revisadas de EAs oculares resolvieron estos problemas y permitieron una evaluación segura de fármacos ADC prometedores. En comparación con los CTCEA, las nuevas escalas de clasificación de EA oculares contienen menos términos ambiguos, separan los signos y síntomas, proporcionan fotografías clínicas representativas, si corresponde, y establecen claramente las recomendaciones para la modificación de la dosis de fármacos oncológicos experimentales.

Proponen el uso de las escalas de clasificación de EA oculares consensuadas por nomenclatura para diferenciarse de los sistemas anteriores. Estas nuevas escalas de clasificación de EA oculares han facilitado la evaluación segura y eficaz de la toxicidad ocular de los ADC en el contexto del cáncer de mama curable.

El mecanismo CERSI continúa proporcionando un canal de comunicación óptimo con las autoridades reguladoras para resolver rápidamente un problema clínico significativo en la gestión de ensayos clínicos.