Enfermedad hepática esteatósica: cómo detectar y frenar su progresión

La enfermedad hepática esteatósica asociada a disfunción metabólica (MASLD, por su sigla en inglés), anteriormente enfermedad del hígado graso no alcohólico, incluye afecciones patológicas que van desde la esteatosis hepática aislada hasta la esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica (MASH) y cirrosis, que puede progresar a carcinoma hepatocelular. El diagnóstico de MASLD se basa en la detección de esteatosis hepática en combinación con al menos uno de los cinco rasgos clínicos del síndrome metabólico en personas sin consumo significativo de alcohol y sin otras causas conocidas de esteatosis hepática.

MASLD, la enfermedad hepática crónica más común a nivel mundial, afecta aproximadamente del 30% al 40% de la población adulta general, incluyendo aproximadamente del 60% al 70% de las personas con diabetes tipo 2 y aproximadamente del 70% al 80% de las personas con obesidad. A nivel mundial, MASLD contribuye cada vez más a la morbimortalidad hepática y extrahepática. Las enfermedades cardiovasculares y las muertes relacionadas con cáncer extrahepático son las principales causas de muerte en personas con MASLD, mientras que las complicaciones hepáticas representan aproximadamente el 10%.

La esteatosis hepática se produce debido a

(1) una mayor captación hepática de ácidos grasos libres (principalmente provenientes de los alimentos y una mayor liberación por lipólisis del tejido adiposo); 

(2)  un aumento de la lipogénesis hepática de novo (también asociada con una ingesta dietética elevada de glucosa y fructosa);

(3) una disminución de la oxidación hepática de ácidos grasos; y

(4)  una reducción de la exportación hepática de triglicéridos a lipoproteínas de muy baja densidad.

La resistencia sistémica a la insulina, común en pacientes con MASLD, desencadena la lipólisis en el tejido adiposo (liberando mayores cantidades de ácidos grasos libres) y la lipogénesis hepática de novo. La lipotoxicidad, caracterizada por la acumulación de diversos lípidos en el hígado, provoca inflamación, disfunción celular y muerte celular, y es un factor importante que contribuye a MASH. Es probable que otros factores (como factores metabólicos y dietéticos, la genética y el microbioma intestinal) también contribuyan al desarrollo de MASH.

Las proteobacterias y diversos componentes derivados de bacterias (como endotoxinas o peptidoglicanos) aumentan tanto en las heces como en el hígado, y podrían estar involucrados en el desarrollo de MASLD al promover la inflamación hepática. Diversos factores dietéticos (como una dieta alta en grasas y la ingesta excesiva de glucosa o fructosa) pueden promover una inflamación leve en múltiples órganos, como el hígado, los riñones, el corazón y los vasos sanguíneos. Además, el exceso de tejido adiposo promueve la inflamación sistémica leve mediante el aumento de la liberación de múltiples citocinas proinflamatorias y el reclutamiento y la activación de células inmunes (especialmente macrófagos) dentro del tejido adiposo, lo que puede conducir a la progresión de MASLD.

Los factores de riesgo clínicos más importantes para MASLD son el sobrepeso abdominal o la obesidad (definido como un índice de masa corporal [IMC] de 23 para personas asiáticas y de 25 para personas blancas, y una circunferencia de cintura de 80 cm para mujeres y 94 cm para hombres), la resistencia a la insulina y la prediabetes o diabetes tipo 2.

El riesgo de desarrollar MASLD y progresar a MASH aumenta con el número de características del síndrome metabólico, incluyendo obesidad abdominal, hipertensión, hipertrigliceridemia, niveles bajos de colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL) y niveles elevados de glucosa en sangre, nivel de hemoglobina A1c del 5,7% o uso de medicación hipoglucemiante. Además del sexo masculino y la edad avanzada, la posmenopausia y ciertas variantes genéticas (en los genes PNPLA3 y TM6SF2) también pueden contribuir al desarrollo y la progresión de MASLD.

Factores conductuales como el sedentarismo, el tabaquismo y la alta ingesta de fructosa, el consumo de alcohol y las dietas hipercalóricas también aumentan el riesgo de MASLD.

La disfunción metabólica y la enfermedad hepática relacionada con el alcohol representan una categoría separada de personas en quienes la etiología de la enfermedad hepática es tanto el síndrome metabólico como el consumo de alcohol. Esta categoría se define como un mayor consumo semanal de alcohol en comparación con las menores cantidades semanales de consumo de alcohol asociadas con MASLD. Es necesaria una evaluación precisa del consumo (determinada a partir de la historia clínica del paciente) para clasificar correctamente los subtipos de enfermedad hepática esteatósica; sin embargo, esta clasificación puede verse afectada por la falta de información.

Los pacientes con MASLD suelen ser asintomáticos durante las etapas precirróticas, aunque algunos pueden experimentar fatiga, malestar general o molestias en el cuadrante superior derecho del abdomen. Según la exploración física, entre el 50% y el 60% de los pacientes con MASLD presentan hepatomegalia leve a moderada. Menos del 5% de los pacientes presentan esplenomegalia y más del 80% se clasifican según el IMC como con sobrepeso u obesidad; entre el 60% y el 70% presentan dislipidemia aterogénica; aproximadamente el 60% presenta prediabetes o diabetes tipo 2; y hasta el 50% presenta hipertensión.

La presencia de MASLD suele identificarse incidentalmente mediante la detección de esteatosis hepática en la ecografía abdominal, principalmente debido a elevaciones de los niveles séricos de alanina aminotransferasa (ALT). Sin embargo, hasta dos tercios de los pacientes con MASLD, incluidos aquellos con fibrosis avanzada o cirrosis, tienen niveles séricos de aminotransferasas normales. Los niveles séricos de ALT no se correlacionan bien con la gravedad histológica de la MASLD.

El diagnóstico de MASLD se basa en la detección de esteatosis hepática combinada con al menos una de las cinco características típicas del síndrome metabólico (sobrepeso u obesidad abdominal, prediabetes o diabetes tipo 2, hipertensión, aumento de los niveles plasmáticos de triglicéridos o niveles bajos de colesterol HDL) en mujeres que consumen menos de 140 g/semana de alcohol y en hombres que consumen menos de 210 g/semana y no presentan otras causas conocidas de esteatosis hepática, como el uso de ciertos medicamentos (como corticosteroides, metotrexato o tamoxifeno), infección por el virus de la hepatitis C, sobrecarga de hierro, enfermedad celíaca, VIH, desnutrición, enfermedad de Wilson, deficiencia de lipasa ácida lisosomal, hipobetalipoproteinemia o errores innatos del metabolismo.

La ecografía abdominal es la prueba de imagen de primera línea para el diagnóstico. Se caracteriza por la evaluación cualitativa del aumento de la ecogenicidad hepática, la disminución de la visibilidad de los vasos intrahepáticos y la alteración de la visualización del diafragma y del tejido hepático más profundo. Tiene una sensibilidad del 80% al 89% y una especificidad del 87% al 90% para detectar esteatosis moderada a grave. Sin embargo, la sensibilidad es inferior al 50% para detectar esteatosis leve. Para la detección de cualquier grado de esteatosis hepática, la resonancia magnética tiene una sensibilidad del 77% al 92% y una especificidad del 87% al 94%.

El parámetro de atenuación controlada (PAC), que mide la atenuación de las ondas ultrasónicas que atraviesan el hígado, es otro método no invasivo para evaluar la esteatosis hepática. Generalmente, se realiza junto con la elastografía transitoria controlada por vibración para medir la rigidez hepática según la velocidad de los pulsos ultrasónicos que atraviesan el hígado. Valores de PAC de 248 dB/m o superiores se consideran diagnósticos de esteatosis hepática, y valores de PAC más altos indican una esteatosis más grave.

La biopsia hepática es el criterio estándar para diagnosticar MASH y estadificar la fibrosis hepática, pero es un procedimiento invasivo, costoso y se asocia con hemorragia aguda en casos raros. Es útil para el diagnóstico y el tratamiento de pacientes con enfermedades hepáticas de etiología desconocida y en aquellos con MASLD y enfermedades hepáticas coexistentes (como hepatitis autoinmune o hepatitis viral). La fibrosis hepática se puntúa mediante una escala de 5 etapas: F0 (ausencia de fibrosis), F1 (fibrosis perisinusoidal o portal), F2 (fibrosis perisinusoidal y portal o periportal), F3 (fibrosis septal y en puente) y F4 (cirrosis).

Las dos pruebas no invasivas más utilizadas para evaluar la gravedad de la fibrosis en personas con MASLD son el índice de fibrosis-4 (FIB-4) y la prueba de fibrosis hepática mejorada (ELF, por su sigla en inglés). La ecuación del índice FIB-4 (que incluye edad, niveles séricos de ALT, niveles séricos de aspartato aminotransferasa [AST] y recuento plaquetario) proporciona una estimación del riesgo de fibrosis hepática avanzada: bajo (puntuación <1,30), indeterminado (puntuación de 1,30 a 2,67) o alto (puntuación >2,67).

Un índice FIB-4 inferior a 1,3 tiene un valor predictivo negativo del 85% al 90% para detectar fibrosis hepática avanzada. La prueba ELF utiliza tres biomarcadores séricos de fibrosis (inhibidor tisular de la metaloproteinasa 1, péptido aminoterminal del procolágeno tipo III y ácido hialurónico), para obtener una puntuación que refleja la gravedad de la fibrosis. La prueba ELF tiene una sensibilidad aproximada del 98% para detectar fibrosis hepática avanzada.

Otra prueba no invasiva, la escala Agile 3+ (basada en una combinación de la rigidez hepática medida mediante elastografía transitoria controlada por vibración con la relación AST: ALT, el recuento de plaquetas, el estado de diabetes, el sexo y la edad), ha demostrado identificar mejor la fibrosis avanzada en pacientes con MASLD que el índice FIB-4 o la medición de la rigidez hepática por sí sola.

Los puntos de corte deben interpretarse según la edad, el contexto clínico y las características del paciente

Los objetivos principales del tratamiento de MASLD son inducir la resolución de MASH y prevenir la progresión de la fibrosis hepática y eventos hepáticos a largo plazo (como cirrosis de nueva aparición, descompensación hepática, carcinoma hepatocelular y muerte relacionada con el hígado). El manejo eficaz de las comorbilidades metabólicas también es importante para disminuir el riesgo de progresión de MASLD, enfermedad renal crónica (estadio ≥3), insuficiencia cardíaca y ciertos tipos de cáncer extrahepático.

Modificaciones conductuales

Las modificaciones conductuales son el tratamiento de primera línea para la MASLD. Una pérdida de peso inducida por el estilo de vida del 7% al 10% mejoró MASH y la fibrosis hepática, y una pérdida de peso del 5% disminuyó la esteatosis hepática.

Modificaciones dietéticas

Las dietas hipocalóricas bajas en carbohidratos y grasas han demostrado una eficacia similar en la reducción de la grasa hepática y los biomarcadores relacionados (como los niveles séricos de aminotransferasas) en pacientes con MASLD. Las guías recomiendan una dieta de tipo mediterráneo con una alta ingesta de frutas, verduras, cereales integrales, pescado y aceite de oliva, y que limite los alimentos ultraprocesados, las grasas saturadas y los azúcares refinados para controlar MASLD. La adherencia dietética a largo plazo es importante.

Actividad física

Las guías recomiendan encarecidamente la actividad física regular (preferiblemente consistente en 150 min/semana de ejercicio aeróbico de intensidad moderada o 75-150 min/semana de ejercicio de intensidad vigorosa) para reducir la esteatosis hepática en personas con MASLD.

Medicamentos

Dos farmacoterapias (resmetirom y semaglutida) cuentan con la aprobación condicional de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) para el tratamiento de adultos con MASH no cirrótico y fibrosis de moderada a grave (estadios F2-F3). Hasta la fecha, ningún ensayo clínico aleatorizado ha comparado los efectos combinados de semaglutida y resmetirom para el tratamiento de MASH y fibrosis de moderada a avanzada.

Resmetirom es un agonista selectivo del receptor β de la hormona tiroidea dirigido al hígado, para el tratamiento de adultos con MASH y fibrosis de moderada a avanzada. Un ensayo informó que resmetirom (80 mg/día o 100 mg/día durante 52 semanas) logró la resolución histológica de MASH sin empeoramiento de la fibrosis en el grupo de resmetirom de 80 mg (25,9%) y en el grupo de resmetirom de 100 mg (29,9%), en comparación con el grupo placebo. Se logró una mejoría de la fibrosis hepática en al menos un estadio (sin empeoramiento de MASH) en el 24,2% de los pacientes del grupo de resmetirom 80 mg y en el 25,9% de los pacientes del grupo de resmetirom 100 mg, en comparación con el 14,2% de los pacientes del grupo placebo.

La semaglutida (2,4 mg/semana), agonista del receptor del péptido similar al glucagón-1, se aprobó para el tratamiento de MASH y la fibrosis moderada a avanzada.

Cirugía bariátrica

La cirugía bariátrica debe considerarse para personas con MASLD y obesidad, especialmente en aquellas que no muestran mejoría con modificaciones del comportamiento ni con el uso de medicamentos para la esteatosis hepática y la fibrosis hepática detectadas mediante imágenes.

Una revisión sistemática y metanálisis de 2020 que incluyeron a 4428 pacientes con MASLD comprobada por biopsia (el 65% de los cuales tenían MASH), informó que el riesgo no ajustado de resultados adversos para la salud aumentó con el aumento del estadio de fibrosis para eventos relacionados con el hígado, mortalidad relacionada con el hígado, trasplante de hígado y mortalidad por cualquier causa.

Un análisis que incluyó a 4925 pacientes con MASLD informó que la probabilidad a 5 años fue del 0,2% para eventos hepáticos y del 3% para eventos extrahepáticos (incluyendo resultados relacionados con enfermedades cardiovasculares y con cáncer extrahepático) en pacientes con estadio F0 o F1, del 2% y el 3,8%, respectivamente, en pacientes con estadio F2, y del 9,7% y el 6,4% en pacientes con estadio F3 o F4.

Una revisión sistemática y un metanálisis de 36 estudios longitudinales, que incluyeron a 5,8 millones de personas de mediana edad (media: 53 años), informaron que MASLD se asoció con un mayor riesgo de eventos cardiovasculares mortales o no mortales durante una mediana de seguimiento de 6,5 años. El riesgo de eventos cardiovasculares aumentó según la gravedad de MASLD, especialmente según el estadio de fibrosis.

Además, los metaanálisis han informado que MASLD se asocia significativamente con un mayor riesgo de desarrollar insuficiencia cardíaca, enfermedad renal crónica en estadio 3 o superior y fibrilación auricular de nueva aparición. Un metaanálisis de 33 estudios de cohorte mostró que MASLD se asocia con un riesgo aproximadamente dos veces mayor de desarrollar diabetes tipo 2 incidente, y este riesgo aumenta notablemente según la gravedad de la fibrosis hepática.

La MASLD, una afección de alta prevalencia en adultos a nivel mundial, se asocia con complicaciones hepáticas, carcinoma hepatocelular, enfermedades cardiovasculares y ciertos cánceres extrahepáticos.

El tratamiento de primera línea incluye modificaciones del comportamiento, como una dieta para bajar de peso, ejercicio físico y evitar el alcohol. Resmetirom y semaglutida son medicamentos aprobados condicionalmente por la FDA para el tratamiento de adultos con MASH y fibrosis moderada a avanzada.