Trombocitemia esencial

Introducción

La trombocitosis (Trc) (≥450 × 10⁹/l plaquetas) es un criterio diagnóstico principal de trombocitemia esencial (TE). Aproximadamente el 85-90% de los pacientes presenta una mutación conductora en JAK2, CALR o MPL. La mutación JAK2 es la más frecuente. Se asocia con mayor riesgo de trombosis arterial (11%) y venosa (7%), y hemorragias (8%). Casi el 90% presenta mutaciones conductoras: JAK2, CALR —esta última en alrededor del 23% de los casos— o MPL.

Presentación clínica

Más del 50% de los pacientes son asintomáticos. El diagnóstico suele ser incidental al hallar un número de plaquetas anormal. La edad media al momento del diagnóstico es 60 años. Si el diagnóstico se hace a ≤40 años, la supervivencia global es >35 años. En la TE hay mayor riesgo de trombosis arterial (11%) y venosa (7%) y complicaciones hemorrágicas (8%). Este riesgo aumenta en quienes sufren trombosis a partir de los 60 años, tienen una variante del gen JAK2 y factores de riesgo cardiovascular.  Los síntomas microcirculatorios (eritromelalgia, parestesias acrales, ardor en los dedos de los pies) se presentaron en el 29% de los casos de un estudio. Otros síntomas son: cefalea matinal, visión borrosa, entumecimiento en los dedos.

Los signos en el momento del diagnóstico son: esplenomegalia palpable (12%), trombosis arterial (14%), trombosis venosa (8%) y hemorragia mayor (4,5%). Los valores bioquímicos medios al momento del diagnóstico hallados en un estudio fueron: recuento de plaquetas ≥450 a 346 x 10⁹/l); hemoglobina, 14 g/dl (rango, 10-17,6); y leucocitosis, 8,5 × 10⁹/l (rango, 3,2-23). En pacientes con neoplasias mieloproliferativas, la TE puede presentarse con trombosis de las venas esplácnicas o cerebrales. Se han hallado neoplasias mieloproliferativas en el 41% de 1062 pacientes con trombosis hepática no maligna incidente (25% tenían TE) y en el 32% de 855 pacientes con trombocitemia no maligna, trombosis de la vena porta no cirrótica (26% con TE).

Diagnóstico

Antes de hacer el diagnóstico de TE, se deben descartar las causas secundarias de Trc (>85% de los casos): infecciones, tumores malignos sólidos, estado post esplenectomía o asplenia funcional. Descartada la causa secundaria se deben buscar variantes genéticas de JAK2, CALR y MPL en sangre periférica. Los criterios diagnósticos son cuatro:

1) Presencia de Trc.

2) Proliferación de megacariocitos maduros medulares.

3) Exclusión de otras neoplasias mieloides 

4) Una variante del controlador en JAK2, CALR y MPL.

En ausencia de una mutación conductora, el diagnóstico puede establecerse mediante el cumplimiento de los tres primeros criterios y la demostración de que no existe una causa de trombocitosis reactiva.

Estratificación del riesgo de trombosis

Actualmente no existen tratamientos que hayan demostrado prevenir la transformación de la TE en mielofibrosis o leucemia, inducir una remisión molecular, citogenética o morfológica, o prolongar la supervivencia. Para el puntaje de riesgo se usa el International Prognostic Scoring for Essential Thrombocythemia-Thrombosis (IPSET-Thro). IPSET-Thro incluye 4 categorías de riesgo: muy bajo (≤60 años, sin antecedente de trombosis, JAK2 tipo salvaje); bajo, variante del gen JAK2), intermedio (>60 años, sin historia de Trc, JAK2 tipo salvaje) y, alto (historia de Trc o >60 años con variante del gen JAK2).

Tratamiento

El principal objetivo del tratamiento es prevenir las complicaciones trombóticas y hemorrágicas, controlar los síntomas y corregir los factores de riesgo cardiovascular modificables. La terapia con aspirina (As) o citorreductores (hidroxiurea) reduce las complicaciones trombóticas y alivia síntomas como cefalea o dolor en las manos o los pies, pero hay controversias entre los expertos sobre la relación riesgo-beneficio.

> Tratamiento de pacientes con riesgo de trombosis bajo

Se recomienda As, 1/día, para reducir el riesgo de enfermedad arterial, y posiblemente de trombosis venosa, pero es posible que esta terapia no sea necesaria para los pacientes con riesgo muy bajo y sin factores de riesgo cardiovascular, o que no tienen variantes genéticas. Sin embargo, la no administración de As se asoció con mayor riesgo de trombosis arterial en pacientes con factores de riesgo cardiovascular, y mayor riesgo de trombosis venosa en pacientes con una variante JAK2 , pero el efecto de la As en la prevención de la trombosis venosa no es tan claro. La administración de As, 2/día, estaría indicada en ciertos pacientes con riesgo alto de trombosis o en presencia de síntomas de TE.

El riesgo general de sangrado en pacientes con TE de bajo riesgo que reciben dosis bajas de As puede ser similar al de quienes no están tomando As. El riesgo de hemorragia mayor con dosis bajas de As es bajo. La frecuencia de eventos hemorrágicos en pacientes con la variante del gen JAK2 no se modificó con la As en dosis bajas pero en los individuos con variantes del gen CALR, los que tomaban As tuvieron más eventos hemorrágicos. Para pacientes en cualquier categoría de riesgo trombótico con antecedentes de trombosis a pesar del tratamiento con As, se puede agregar hidroxiurea u otros agentes citorreductores (interferón pegilado) con ajuste de dosis para lograr el recuento de plaquetas en el que se alivian los síntomas. La Trc extrema (>1000 × 10⁹/l plaquetas) no se asocia con aumento del riesgo de trombosis y no requiere citorreductores.

> Tratamiento de pacientes con riesgo intermedio o alto 

La estratificación de la trombosis IPSET clasifica de alto riesgo a los individuos con trombosis previa o >60 años con la variante JAK2. Este riesgo puede reducirse con citorreductores. En la TE suele indicarse hidroxiurea para prevenir la trombosis recurrente. Al contrario, los pacientes >60 años con riesgo intermedio pueden no beneficiarse de los citorreductores, más aún si no hay factores de riesgo cardiovascular. El valor terapéutico de la hidroxiurea parece limitado en la TE de bajo riesgo sin Trc extrema. Los pacientes que recibieron hidroxiurea + As o As sola no mostraron diferencias significativas de la incidencia compuesta de trombosis arterial o venosa, hemorragia mayor o muerte de causa vascular.

Los efectos adversos de la hidroxiurea son: úlceras mucocutáneas dolorosas (5-10%), decoloración de las uñas (10-30%), náuseas o dolor abdominal superior (5-10%), fatiga extrema (5-10%), lesiones cutáneas recurrentes (10-30%), cánceres de piel no melanoma (<5%), mielosupresión, incluyendo anemia (50%-70%) y reacciones alérgicas (<5%).

Los citorreductores de segunda línea son: interferón pegilado α y busulfán. Para los pacientes que no pueden tomar As 2/día y no toleran o son resistentes a los citorreductores, para la profilaxis de la tromboembolia venosa algunos expertos recomiendan anticoagulación sistémica con antagonistas de la vitamina K o anticoagulantes de acción directa (ACOD), pero faltan ensayos clínicos definitivos.

> Tratamiento de la trombosis

La TE en pacientes con trombosis venosa suele tratarse igual que la trombosis venosa sin TE. La trombosis venosa profunda/embolia pulmonar sistémica se tratan con anticoagulación con ACOD o heparina de bajo peso molecular (HBPM). Para la trombosis arterial se recomiendan antiagregantes plaquetarios como la As. Falta evidencia sobre la terapia antiplaquetaria dual (por ej., As y clopidogrel o dipiridamol). En la práctica, en la mayoría de los pacientes con TE y trombosis venosa esplácnica o cerebral se indica HBPM, 1 a 3 meses, seguida de anticoagulación prolongada con antagonistas de la vitamina K o ACOD.

> Síndrome de von Willebrand adquirido

La TE se puede asociar con trombocitopenia adquirida debido a la degradación acelerada del factor von Willebrand (VWF). No se recomienda la detección del AvWS en pacientes con TE, excepto si tienen Trc extrema (mayor riesgo de sangrado). En los pacientes con TE que han reducido notablemente la actividad del VWF sin sangrado, se sugiere evitar o posponer la As hasta que se corrija con citorreductores la anomalía VWF.

> Embarazo y riesgo de trombosis y hemorragia relacionado con las hormonas

Los resultados de 4 estudios de observación mostraron que las tasas de nacidos vivos variaron del 68-75%; pérdida fetal, del 25-32%, pérdida fetal en el primer trimestre, del 16-26% y complicaciones maternas (hemorragia y preeclampsia) del 8-13%. Las tasas de aborto espontáneo en estudios de población fueron del 10-20%. La incidencia de pérdida fetal fue significativamente menor entre 135 pacientes que estaban recibiendo As antes de la concepción y continuaron durante el embarazo, comparado con las que no recibieron As durante el embarazo (16% vs, 45%). 

En mujeres con TE, las tasas de trombosis fueron similares entre el grupo que tomó estrógenos y el que no. (19% vs. 25%). Las tasas de trombosis post diagnóstico fueron similares entre las pacientes que continuaron la terapia hormonal y quienes la interrumpieron (31% vs. 29%).

Pronóstico

La supervivencia global media desde el diagnóstico de TE de personas <50 años es de 39 años en mujeres y 31 años en hombres. Si el diagnóstico se hizo entre los 50 y los 70 años, la supervivencia media es de 21 años en mujeres y 20 años en hombres). En los >70 años, la supervivencia media es de 11,2 años en mujeres y 8,4 años en hombres. Las causas de muerte informadas en presencia de TE fueron enfermedad cardiovascular (25%), progresión a leucemia mieloide aguda o mielofibrosis (23% y 27%), infección  (12% y 5%), hemorragia (10% y 3%), neoplasias malignas no TE (5% y 12%) y, otras causas.

El modelo IPSET mide la supervivencia global considerando 3 factores de riesgo: ≥60 años, leucocitosis ≥11×10⁹/l o trombosis mayor y previa. El modelo predictivo Triple A (AAA) incluye: edad, recuento de neutrófilos y de linfocitos. Un tercer modelo de supervivencia incorpora variantes genéticas y se conoce como MIPSS-ET (Mutation Enhanced International Prognostic System for Essential Thrombocythemia). Este modelo considera: >60 años, sexo masculino, leucocitosis ≥11 × 10⁹/l, y variantes genéticas adversas (10% de los pacientes) (SF3B1, SRSF2, U2AF1, TP53).

Factores de riesgo de leucemia

Se ha comprobado que la transformación incluye Trc extrema y anomalías citogenéticas (pérdida del brazo largo del cromosoma 20; cromosomas adicionales 8 o 9). El riesgo a los 20 años fue 3% en ausencia de ambos factores de riesgo, pero alcanzó el 13% en presencia de al menos 1 de ellos. Como factores de riesgo de transformación de la TE a mielofibrosis se hallaron la variante MPL y neutrofilia (≥8 × 10⁹/l). En ausencia de ambos factores, el riesgo a los 20 años fue 12% y en presencia de ambos factores, fue 49%.

Conclusión

La trombocitemia esencial es una neoplasia mieloproliferativa clonal rara. Se asocia con mayor riesgo de trombosis venosa y arterial, hemorragia, mielofibrosis y leucemia mieloide aguda. En función de los factores de riesgo individuales de trombosis, las personas con trombocitemia esencial pueden ser tratadas con dosis bajas de aspirina, sola o con un citorreductor (hidroxiurea).