¿El paracetamol durante el embarazo aumenta el riesgo de autismo o TDAH?

El paracetamol es el analgésico y antipirético de primera línea recomendado durante el embarazo para el manejo del dolor y la fiebre.

En los últimos años, diversas declaraciones públicas y estudios observacionales han intensificado el escrutinio sobre su uso prenatal, vinculándolo con un mayor riesgo de trastorno del espectro autista (TEA) y trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) en la descendencia.

Aunque organismos como la Organización Mundial de la Salud (OMS) han reafirmado su perfil de seguridad, este contraste entre las preocupaciones públicas y las guías clínicas pone de manifiesto la necesidad de evidencia más sólida y definitiva.

El principal problema de los estudios previos radica en el riesgo de confusión residual, debido a que factores familiares y genéticos relevantes no siempre fueron controlados, y la denominada "confusión por indicación", en la que las condiciones maternas subyacentes que motivan el uso del fármaco (como fiebre o infecciones) podrían ser las verdaderas responsables del riesgo observado.

Un equipo de investigadores llevó a cabo un estudio de cohortes poblacional en Hong Kong, con un diseño de comparación entre hermanos.

Tanto el TEA como el TDAH presentan una fuerte agregación familiar, con una heredabilidad estimada de aproximadamente el 80 % y el 74 %, respectivamente. Por lo tanto, al comparar hermanos con diferentes niveles de exposición prenatal al paracetamol dentro de la misma familia, el estudio pudo controlar de forma inherente factores genéticos y ambientales compartidos.

La investigación se realizó entre el 1 de enero de 2001 y el 31 de diciembre de 2023.

De una cohorte inicial de más de 700 000 binomios madre-hijo, se construyeron cohortes con comparación entre hermanos: 124 333 niños para el análisis de TEA y 97 285 para el de TDAH.

Para reforzar la solidez de los resultados, se usó un enfoque triangulado. El análisis principal comparó hermanos de una misma madre con distinta exposición prenatal al paracetamol: al menos uno había estado expuesto durante la gestación y otro no. Además, en la población completa se llevó a cabo un análisis convencional de cohortes, junto con un análisis de control negativo basado en exposiciones previas y posteriores al embarazo.

Se analizaron la dosis, el momento de la exposición durante el embarazo y los patrones de uso (esporádico, en un solo trimestre; intermitente, en dos; o persistente, en los tres) a partir de registros electrónicos de prescripción, lo que reduce la susceptibilidad al sesgo de recuerdo.

En el análisis principal con comparación entre hermanos, la exposición prenatal al paracetamol no se asoció con un mayor riesgo de TEA ni de TDAH.

Además, los análisis según el momento, la dosis y el patrón de exposición mostraron resultados consistentes:

· Momento de exposición. No se halló evidencia de una ventana crítica de exposición en ningún trimestre del embarazo.

· Dosis diaria media. Los resultados fueron nulos en las categorías analizadas: baja (<27,5 mg/día), media (27,5 a <75,2 mg/día) y alta (≥75,3 mg/día), sin evidencia de una relación dosis-respuesta.

· Patrones de uso. No se observaron variaciones relevantes del riesgo entre el uso esporádico, intermitente y persistente.

· Análisis por subgrupos. No se encontró evidencia de modificación del efecto según el sexo del niño, el período de nacimiento (2001-2010 frente a 2011 en adelante) ni la edad materna (≥35 años).

Estos resultados contrastan con los obtenidos mediante análisis convencionales de cohortes, que sí mostraron asociaciones positivas entre la exposición prenatal al paracetamol y el TEA, así como el TDAH. Esta diferencia probablemente refleje confusión residual por factores familiares no medidos, más que un verdadero efecto farmacológico del paracetamol.

Se realizaron análisis de exposiciones de control negativo, en los que se evaluó el uso materno de paracetamol antes y después del embarazo, periodos en los que un efecto del fármaco sobre el neurodesarrollo fetal resulta biológicamente inverosímil.

La exposición durante el año previo al embarazo también mostró asociaciones positivas con el TEA y el TDAH. Asimismo, se observaron asociaciones positivas con la exposición posterior al embarazo.

Estas asociaciones probablemente reflejen confusión residual por factores familiares, en particular predisposición genética y alfabetización en salud, y no un verdadero efecto farmacológico de la exposición prenatal al paracetamol.

En conjunto, los hallazgos aportan evidencia en contra de una relación causal entre la exposición prenatal al paracetamol y el TEA o el TDAH, y refuerzan las recomendaciones actuales sobre su seguridad durante el embarazo cuando está clínicamente indicado, a la dosis eficaz más baja y durante el menor tiempo posible.

El temor infundado podría llevar a un tratamiento insuficiente del dolor y la fiebre, o al uso de otros fármacos con riesgos bien documentados, como los antinflamatorios no esteroideos o los opioides.

Entre las principales limitaciones se encuentran la posible persistencia de confusión residual por factores que varían entre embarazos y los posibles errores de medición. Asimismo, no se registró completamente el uso de paracetamol de venta libre o en el ámbito privado, y la selección de familias con distinta exposición entre hermanos podría limitar la generalización de los resultados.

En conclusión, este amplio estudio se suma al creciente consenso internacional de que la exposición prenatal al paracetamol no constituye un factor de riesgo importante para el TEA ni el TDAH. Los hallazgos también refuerzan la seguridad del paracetamol durante el embarazo cuando su uso está clínicamente indicado.