Eixo Intestino-Cérebro: a chave para o tratamento da depressão?

A patogênese do transtorno depressivo maior (TDM) é complexa e envolve uma interação intrincada de influências biológicas, psicológicas e ambientais. Estudos recentes destacaram que o eixo intestino-cérebro (EIC) é um contribuinte importante para a doença por meio de mecanismos mediados pela microbiota.

A composição da microbiota intestinal é influenciada por fatores como dieta, ambiente, idade, sexo e genética, e pode impactar significativamente as vias neurofisiológicas e imunológicas relevantes para a depressão. Como a microbiota é mais suscetível à modulação do que as vias neurais centrais, abre-se um caminho para intervenções não invasivas e acessíveis, como ajustes dietéticos, suplementação com probióticos e prebióticos e transplante de microbiota fecal (TMF). Tais abordagens oferecem opções promissoras, seja como adjuntos ou alternativas à terapia antidepressiva convencional. Por isso, Abdin e colaboradores (2025) realizaram uma revisão com o objetivo de examinar os mecanismos que ligam a disbiose da microbiota intestinal ao TDM e avaliar o potencial terapêutico de estratégias direcionadas à microbiota.

A microbiota intestinal influencia uma ampla gama de processos fisiológicos, que incluem a produção hormonal, a regulação imunológica, o metabolismo e a comunicação bidirecional entre o intestino e o cérebro. Esta interação dinâmica é mediada pelo EIC, onde os sinais dos microrganismos são capazes de influenciar a cognição, a emoção e o comportamento. Inversamente, o estresse psicológico e a atividade neural podem afetar a função intestinal e a composição da microbiota, reforçando a natureza profundamente interligada deste eixo.

A comunicação entre a microbiota e o SNC é realizada através da produção de moléculas sinalizadoras chave, tais como citocinas, precursores de neurotransmissores e ácidos graxos de cadeia curta (SCFAs, sua sigla em inglês para short-chain fatty acids). Estas modulam a integridade da barreira hematoencefálica (BHE), as vias inflamatórias e a síntese de neurotransmissores ligados ao humor, como a serotonina e o GABA. A disbiose foi associada à inflamação sistêmica, à desregulação imunológica e a condições neuropsiquiátricas, incluindo o TDM.

Estudos identificaram diversas alterações em bactérias específicas em pacientes com TDM. Em particular, a diminuição de Faecalibacterium, um produtor crucial de butirato. A falta desse SCFA contribui para a disfunção da barreira intestinal, denominado como intestino permeável, resultando em endotoxemia e inflamação sistêmica, que são exacerbadas pelo estado depressivo. Por outro lado, o TDM foi frequentemente associado ao aumento de gêneros potencialmente patogênicos ou pró-inflamatórios, como Proteobacteria, Actinobacteria, Clostridium, Streptococcus e Oscillibacter.

Além disso, a diversidade bacteriana é um indicador crucial da saúde do ecossistema intestinal, tipicamente medida pela diversidade alfa (riqueza e uniformidade da amostra) e beta (variância entre grupos). Pacientes com TDM frequentemente exibem menor diversidade alfa, sendo a diminuição da diversidade da microbiota consistentemente correlacionada com distúrbios depressivos e uma associação negativa com a gravidade dos sintomas.

A disbiose na depressão também foi ligada a distúrbios de neurotransmissores, com reduções na síntese de precursores. Por exemplo, há um aumento nas espécies Eggerthella e Ruminococcaceae, que estão associadas ao comprometimento do metabolismo do glutamato, e uma diminuição nas espécies Dialister e Coprococcus, envolvidas na produção de dopamina. Reduções em Subdoligranulum também foram correlacionadas com interrupções na produção de GABA. O metabolismo inibido do triptofano afeta negativamente a produção de serotonina (5-HT), cujos níveis são regulados pela microbiota intestinal.

Além da redução dos SCFAs, observa-se o acúmulo de metabólitos neurotóxicos, como o p-cresol sulfato. Esse inativa a dopamina beta-hidroxilase, uma enzima necessária para a conversão de dopamina em norepinefrina, levando a desequilíbrios de neurotransmissores. Há também uma superabundância de bactérias que produzem fosfatidilcolinas em indivíduos deprimidos, contribuindo para a toxicidade sistêmica. Em contraste, níveis mais altos de ácidos biliares secundários (modulados pela microbiota) parecem ser protetores contra a depressão, correlacionando-se negativamente com a gravidade dos sintomas depressivos.

Há três principais vias através das quais o EIC modula o TDM: a neuroimunomodulação, produção de neurotransmissores e as vias do nervo vago.

A neuroimunomodulação é um mecanismo central, em que a neuroinflamação ativa micróglia e astrócitos. Essas células liberam citocinas pró-inflamatórias e espécies reativas de oxigênio (ROS, sigla em inglês para reactive oxygen species), contribuindo para o dano neuronal. O EIC regula esse processo: microrganismos intestinais produzem SCFAs que modulam as células imunes e a neuroinflamação. A disbiose intestinal perturba esse equilíbrio, aumentando a translocação de lipopolissacarídeos (LPS), o que desencadeia inflamação sistêmica e pode alterar a permeabilidade da BHE. A sinalização pode atravessar essa barreira e promover a neuroinflamação, um fator chave na depressão. Disrupções no ritmo circadiano e estresse crônico agravam ainda mais a disbiose e a disfunção neuroimune.

Em relação à produção de neurotransmissores, a microbiota intestinal influencia fortemente esses mensageiros químicos, como a serotonina (5-HT), dopamina, GABA e glutamato. Os microrganismos modulam o metabolismo do triptofano, o precursor da serotonina, e influenciam a disponibilidade de neurotransmissores por meio da produção direta de precursores e catálise enzimática. Além disso, a inflamação desvia o triptofano da síntese de serotonina para metabólitos neurotóxicos, contribuindo para a depressão.

O nervo vago é composto principalmente por fibras aferentes que transmitem sinais sensoriais do intestino para o cérebro, influenciando a emoção e o comportamento. Metabólitos derivados do intestino podem estimular essas vias aferentes, permitindo que os sinais bacterianos afetem a atividade cerebral. Essa alça de feedback bidirecional é essencial para a homeostase. A disrupção causada pelo estresse ou disbiose pode suprimir a atividade vagal, ativando o sistema nervoso simpático e contribuindo para desordens psiquiátricas e gastrointestinais. A estimulação do nervo vago demonstrou potencial na depressão resistente ao tratamento, sugerindo que a modulação do nervo vago pode restaurar o equilíbrio emocional.

Fatores como sexo, índice de massa corporal (IMC) e fatores relacionados ao estilo de vida, como etnia e urbanização, influenciam na composição da microbiota intestinal, e, consequentemente, na patogênese do TDM.

Em relação às disparidades por gênero, a diferença na prevalência e apresentação do TDM podem ser parcialmente explicadas pelas diferenças na composição da microbiota intestinal. Mulheres com TDM tendem a apresentar maiores abundâncias relativas de bactérias específicas, incluindo Actinobacteria. Em contraste, homens frequentemente exibem níveis mais baixos de Bacteroidetes. A severidade dos sintomas depressivos foi associada a assinaturas da microbiota em cada sexo, sugerindo que processos biológicos específicos ao gênero podem mediar a conexão entre o EIC e os transtornos do humor.

Adultos entre 18 e 29 anos com TDM apresentam tipicamente níveis mais baixos de Firmicutes e níveis mais altos de Bacteroidetes. Em contrapartida, adultos entre 30 a 59 anos demonstraram uma tendencia oposta. Além disso, no grupo mais jovem, táxons específicos como Neisseria spp. e Prevotella nigrescens foram encontrados em abundância significativamente maior em comparação com controles saudáveis. Nos mais velhos, especialmente naqueles com depressão de início tardio, houve um declínico de bactérias benéficas, como Lactobacillus e Bifidobacterium, o que foi associado a uma maior vulnerabilidade à depressão. Essas mudanças relacionadas à idade são influenciadas por fatores cumulativos como questões de saúde, uso de medicamentos, dieta e inflamação sistêmica, que impactam a função do EIC.

O IMC mais alto foi associado à redução da diversidade dos microrganismos, o que pode contribuir tanto para a disfunção metabólica quanto para a alteração da comunicação no EIC. A etnia foi ligada a perfis de microbiota distintos, refletindo variações na exposição ambiental e no background genético. A urbanização também foi associada à redução da diversidade da microbiota e a uma maior variabilidade entre indivíduos, possivelmente devido a alterações na dieta, níveis de estresse, exposição a antibióticos e contato com a microbiota ambiental.

Os Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina (ISRSs), amplamente utilizados, apresentam efeitos tanto prejudiciais quanto benéficos na composição da microbiota intestinal e na saúde geral. Estudos relataram que esses fármacos podem causar redução da diversidade alfa e levar a disbiose, causando inflamação de baixo grau.

Por exemplo, tanto a sertralina quanto a fluoxetina possuem ação antibacteriana. Evidências indicaram que esses fármacos podem piorar a disfunção da barreira intestinal e a ativação imunológica em certas situações. Pesquisas também sugeriram que os ISRSs podem causar disbiose e inflamação no estômago, o que pode limitar os microrganismos benéficos.

Em contraste, a vortioxetina demonstrou potencial positivo. Seu mecanismo de ação pode facilitar a neurogênese e melhorar a flexibilidade cognitiva. Além disso, estudos sugeriram que o fármaco pode induzir um perfil microbiano associado a melhores resultados de saúde mental, com correlação negativa para a gravidade da depressão em gêneros como Lachnospira e Roseburia.

Os antipsicóticos, particularmente os atípicos, foram associados a desfechos negativos na saúde metabólica, principalmente por meio da alteração de vias metabólicas e pela indução da disbiose.

Medicamentos como olanzapina e risperidona foram associados à redução da diversidade de microrganismos no intestino. A olanzapina, em particular, demonstrou um efeito substancial no ganho de peso e na alteração dos perfis das bactérias intestinais, causando uma diminuição no índice de Shannon e na diversidade beta. Essa redução foi correlacionada com a desregulação metabólica.

Em contrates, a lurasidona demonstrou desenvolver uma melhor diversidade bacteriana e foi sido classificada como "neutra para o intestino". Pesquisas pré-clínicas indicaram que esse fármaco foi capaz de melhorar os perfis metabólicos derivados do intestino, tornando-a uma opção de tratamento promissora para indivíduos com risco de efeitos colaterais metabólicos relacionados a antipsicóticos.

Fatores de estilo de vida, como dieta e ingestão de alimentos fermentados e prebióticos, tem o potencial de promover a diversidade da microbiota intestinal. Essas intervenções podem atuar como um complemento aos tratamentos psicobióticos, apoiando o humor e aumentando a resiliência ao estresse.

Intervenções dietéticas, por exemplo, são estratégias acessíveis e não invasivas para restaurar o equilíbrio da microbiota e potencialmente mitigar sintomas depressivos.

Probióticos, que incluem cepas como Lactobacillus e Bifidobacterium, podem restaurar o equilíbrio da microbiota. Eles modulam o sistema imunológico ao estimular respostas anti-inflamatórias e reduzir a produção de moléculas pró-inflamatórias.

Prebióticos, como frutooligossacarídeos (FOS), galactooligossacarídeos (GOS) e xilooligossacarídeos, são compostos não digeríveis que servem de alimento para micróbios intestinais, promovendo seletivamente o crescimento de bactérias benéficas. Eles demonstraram potencial para influenciar o estresse e a depressão, possivelmente através de alterações na Bifidobacterium spp..

Simbióticos representam uma abordagem combinada, unindo probióticos e prebióticos para melhorar a saúde intestinal e apoiar a sobrevivência e atividade das bactérias benéficas.

Mais recentemente, pos-bióticos – substâncias não-vivas formadas por microrganismos ou seus componentes, como SCFAs, peptídeos e polissacarídeos – surgiram como potenciais alternativas. Eles atuam no sistema imunológico para reduzir citocinas pró-inflamatórias e aumentar as respostas anti-inflamatórias.

Em suma, a relação entre a microbiota intestinal e o TDM destaca o papel crucial do EIC na patogênese da depressão. A disbiose intestinal, influenciada por diversos fatores, leva à inflamação sistêmica e a alterações na produção de neurotransmissores, contribuindo para o desenvolvimento da depressão. A modulação do EIC, através de vias neuroimunomodulatórias, da produção de neurotransmissores e do nervo vago, oferece caminhos para intervenções terapêuticas. Intervenções no estilo de vida, como dieta e o uso de prebióticos e probióticos, mostraram-se promissoras para restaurar o equilíbrio da microbiota e mitigar os sintomas depressivos.