Tos crónica: ¿qué hay de nuevo para su tratamiento?

La tos crónica es una queja común que afecta aproximadamente al 4-10 % de la población general y se asocia a diversos factores, como tabaquismo, enfermedades respiratorias, bajos ingresos y exposiciones ocupacionales.

Se cree que alrededor del 5 % de las personas con tos crónica presentan una tos crónica inexplicable o refractaria al tratamiento de afecciones comórbidas, siendo las más comunes el asma, la rinosinusitis crónica y la enfermedad por reflujo gastroesofágico.

Son estos pacientes los que necesitan terapias antitusivas para controlar la tos. Se utilizará el término tos crónica refractaria (TCR) para describir a estos pacientes, incluyendo a aquellos en quienes no se puede identificar una afección subyacente.  

El desarrollo de terapias para la tos crónica se ha centrado, comprensiblemente, en pacientes que presentan tos crónica como principal síntoma y que, tras la evaluación y los ensayos de tratamiento, presentan TCR.

La tos crónica también es bastante común en las enfermedades respiratorias, más allá de las comorbilidades comunes mencionadas anteriormente. En la fibrosis pulmonar idiopática (FPI), un subgrupo significativo de pacientes sufre tos crónica junto con disnea progresiva, y hay poca evidencia que sugiera que las terapias antitusivas mejoren este síntoma.

Cada vez se acepta más que la hipersensibilidad a la tos (definida como la tos ante estímulos relativamente inocuos) puede representar un rasgo tratable en pacientes con asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).

> Objetivos del sistema nervioso periférico

La mayoría de las terapias antitusivas desarrolladas en los últimos años se han dirigido a los receptores de los nervios periféricos, bloqueando su activación por ligandos endógenos y exógenos en las vías respiratorias o reduciendo la conducción de potenciales de acción.

Este enfoque reduce los efectos adversos que suelen asociarse con las terapias activas en el sistema nervioso central (SNC), pero resulta difícil establecer cuáles de los numerosos receptores de superficie celular expresados ​​por los nervios de las vías respiratorias son los más importantes para la tos crónica.

> Objetivos del sistema nervioso central

Las fibras vagales aferentes de las vías respiratorias hacen sinapsis en el tronco encefálico, en el núcleo del tracto solitario y el núcleo paratrigémino. Los núcleos del tronco encefálico son responsables de coordinar la producción del patrón motor de la tos, mientras que los centros superiores median las sensaciones asociadas con la irritación de las vías respiratorias, la necesidad de toser, la regulación conductual de la tos y las consecuencias cognitivas y afectivas asociadas.

En humanos, la inhalación de estímulos que inducen la tos, como la capsaicina, produce una actividad cerebral ampliamente distribuida en estudios de imágenes cerebrales funcionales, que incluyen la corteza sensorial primaria y secundaria, así como las cortezas cingulada, insular y orbitofrontal. Existe cierta evidencia de una mayor respuesta del sistema nervioso central a la capsaicina inhalada en pacientes con tos crónica, en comparación con voluntarios sanos. Además, los pacientes con TCR parecen ser indiscriminadamente hiperreactivos a una amplia gama de estímulos tusígenos y reportan el desencadenamiento de la tos con diversos irritantes ambientales. Esto concuerda con la sensibilización de los mecanismos centrales.

La tos puede suprimirse conscientemente, pero también está sujeta a mecanismos de control inhibitorio inconscientes, incluyendo aquellos involucrados en los efectos placebo y en respuesta al dolor (modificación del dolor condicionado). Existe evidencia de que los pacientes con TCR tienen una capacidad reducida para suprimir conscientemente la tos y también una inhibición reducida de la tos ante estímulos dolorosos.

Los fármacos de acción central para tratar la tos pueden reducir la amplificación de los potenciales de acción en las sinapsis del SNC o activar mecanismos de control inhibitorio deficientes. 

En pacientes con tos productiva por bronquitis o bronquiectasias, y en aquellos con problemas de deglución, existe el riesgo de que la reducción de la tos pueda afectar la eliminación de secreciones, lo que puede provocar infecciones de las vías respiratorias inferiores. Este riesgo es probablemente mayor con tratamientos que suprimen ampliamente la tos; los tratamientos de acción central y las terapias similares a la lidocaína son los que probablemente plantean estas preocupaciones.

Los medicamentos con un mecanismo de acción periférico específico que reduce la hiperexcitabilidad de las vías aferentes es poco probable que causen estos problemas y, de hecho, en los estudios realizados hasta la fecha no se han encontrado señales que sugieran un aumento de las infecciones respiratorias en los pacientes tratados. Además, incluso las terapias más eficaces no logran que la frecuencia de la tos vuelva a la observada en voluntarios sanos, que suele ser de solo unas cinco toses al día. 

Los fármacos de acción central para tratar la tos pueden reducir la amplificación de los potenciales de acción en las sinapsis del SNC o activar mecanismos de control inhibitorio deficientes. 

Se considera que el umbral clínicamente significativo para la frecuencia de la tos es una reducción del 30 % con respecto al valor inicial. 

Los criterios de valoración secundarios son, generalmente, resultados notificados por los pacientes, que se utilizan para confirmar que las reducciones observadas en la frecuencia de la tos son suficientes para ser clínicamente significativas para ellos.

En muchos países aún no existe una terapia autorizada para la TCR. En consecuencia, quienes atienden a pacientes con TCR más grave no tienen otra opción que recurrir a la prescripción de terapias no autorizadas. A falta de otras opciones, tratamientos como la gabapentina y el sulfato de morfina de liberación lenta en dosis bajas se recomiendan en las guías nacionales e internacionales.

> Sulfato de morfina en dosis bajas

La experiencia clínica con morfina a dosis bajas sugiere que aproximadamente el 60 % de los pacientes con TCR que probaron esta terapia obtuvieron una buena respuesta. La principal preocupación sobre su uso ha sido el potencial de adicción y abuso. Por lo tanto, se ha recomendado para el tratamiento del TCR en la Guía sobre Tos de la Sociedad Europea de Neumonología, pero no en países donde el abuso de opioides es una preocupación más significativa, como EE. UU..

> Gabapentinoides

La gabapentina es un modulador de los canales de calcio desarrollado originalmente para el tratamiento de las convulsiones, pero posteriormente autorizado como terapia para el dolor neuropático. Actúa tanto en el SNC como en el periférico y, por lo tanto, tiende a asociarse con efectos secundarios significativos sobre el SNC, como sedación e inestabilidad.

También tiene potencial de abuso y, por lo tanto, es un fármaco controlado. La gabapentina tiene efectos positivos tanto en el estado de ánimo como en la ansiedad, lo que podría confundir los resultados informados por los pacientes.

> Terapia del habla y el lenguaje

Las técnicas de terapia del habla y el lenguaje se describieron por primera vez como una mejora de la tos crónica en un ensayo controlado aleatorizado de un solo centro. Es una intervención compleja que comprende componentes de educación, técnicas de supresión de la tos, higiene vocal y asesoramiento psicoeducativo. Por lo tanto, es difícil estandarizar la intervención y, actualmente, no está claro si todos o solo algunos de los componentes son esenciales para su eficacia.

En la práctica, la terapia parece ser más efectiva cuando la imparten terapeutas experimentados, pero estos no están ampliamente disponibles. También existe la duda sobre la durabilidad de los efectos a largo plazo, cuando los pacientes pueden no continuar practicando las técnicas.

> Otras intervenciones

La amitriptilina se utiliza en ocasiones para tratar la TCR. La experiencia del bloqueo del nervio laríngeo superior mediante la inyección de anestésicos locales y corticosteroides se ha descripto retrospectivamente tras su implementación en varias clínicas. Los principales efectos adversos fueron sensaciones transitorias de globo y dolor en el lugar de la inyección.

También se ha informado que las inyecciones laríngeas de toxina botulínica producen mejoras en series de pacientes en atención clínica, pero no se han realizado estudios controlados. La seguridad general de estas intervenciones y la duración de cualquier efecto aún no están claras.

> Antagonismo de P2X3

La primera terapia novedosa con efectos significativos en pacientes con TCR fue gefapixant, un antagonista de P2X3 de primera clase. Los receptores P2X3 son canales iónicos que se encuentran en las fibras nerviosas aferentes sensoriales, activados por el trifosfato de adenosina (ATP).

> Gefapixant

El gefapixant se ha convertido en el primer fármaco en desarrollo sistemático para el tratamiento de la TCR, tras la reducción en la frecuencia de la tos observada en un pequeño ensayo cruzado, doble ciego y de un solo centro (75 % con respecto al placebo).

Diversos desafíos en la evaluación de los tratamientos antitusivos surgieron durante el desarrollo de gefapixant. El efecto farmacológico aparente de gefapixant 45/50 mg se mantuvo notablemente coherente con reducciones en la frecuencia de la tos del 58 % al 63 % en los estudios de fase 2 y 3, pero el efecto sobre el placebo se vio disminuido por el aumento de las respuestas al placebo.

Asimismo, en los ensayos de fase 3, entre el 60 % y el 70 % de los pacientes que tomaron gefapixant 45 mg experimentaron alteraciones del gusto, la mayoría de las cuales fueron de intensidad leve a moderada.

Finalmente, aunque se notificaron efectos secundarios del gusto en todos los grupos del estudio, estos fueron más frecuentes en los pacientes tratados con gefapixant 45 mg, lo que podría revelar la influencia de la asignación de los pacientes al tratamiento en los resultados. 

> Eliapixant y filapixant

Tras los efectos secundarios relacionados con el sabor reportados para gefapixant, se evaluaron antagonistas P2X3 más selectivos para el tratamiento de la TCR. Tanto eliapixant como flapixant demostraron eficacia en estudios de rango de dosis, pero el eliapixant pareció causar menos alteraciones del gusto (hasta el 21 % de los pacientes) y, por lo tanto, se avanzó a un ensayo paralelo de fase 2b.

> Sivopixant

Otro antagonista P2X3 más selectivo, el sivopixant, mostró resultados prometedores en un estudio cruzado de dosis única, de diseño muy similar al primer estudio con gefapixant. La reducción del 32 % en la frecuencia de la tos diurna en comparación con placebo (criterio de valoración principal) no fue estadísticamente significativa, pero solo se notificaron efectos adversos relacionados con el sabor en el 6,4 % de los pacientes.

En un estudio multicéntrico de seguimiento con grupos paralelos que evaluó un rango de dosis durante 4 semanas, no se pudo distinguir ninguna dosis de sivopixant del amplísimo efecto placebo: una reducción del 60 % en la frecuencia de la tos con respecto al valor inicial.

El mayor cambio absoluto en la frecuencia de la tos se observó con la dosis más alta de 300 mg, pero el 30 % de los pacientes notificó efectos adversos relacionados con el sabor. No se han planificado más estudios de sivopixant en TCR.

> Camlipixant

Finalmente, considerado el antagonista P2X3 más selectivo, el camlipixant es el segundo compuesto de esta clase que se evalúa en ensayos de fase 3, en curso al momento de redactar este documento. Camlipixant se está evaluando actualmente en dos estudios de fase 3 a gran escala, nuevamente en pacientes seleccionados por su mayor frecuencia de tos. 

> Otros mecanismos de acción en investigación 

Los estudios completados hasta la fecha que investigan los antagonistas del P2X3 han encontrado típicamente que entre un cuarto y un tercio de los pacientes no experimentan la reducción del 30 % en la frecuencia de la tos, considerada el umbral clínico significativo, lo que sugiere cierta heterogeneidad en los mecanismos subyacentes a la TCR. Además, los pacientes con tos menos frecuente o grave que los reclutados en estos ensayos podrían no beneficiarse de los tratamientos que interrumpen el eje ATP-P2X3. Se requieren tratamientos con mecanismos de acción alternativos para el manejo óptimo de los pacientes con TCR.   

> Bloqueo de los canales de sodio

La lidocaína tópica se ha utilizado durante mucho tiempo para controlar la tos durante la broncoscopia y, en ocasiones, también se utiliza en la práctica clínica para tratar la TCR. La lidocaína bloquea los canales de sodio dependientes de voltaje, importantes para el inicio de los potenciales de acción y su conducción. Sus efectos antitusivos son relativamente breves y también se asocian con entumecimiento en la boca y los labios, lo que impide a los pacientes comer de forma segura después del tratamiento.

Se ha desarrollado un nuevo enfoque utilizando un compuesto que solo bloquea los canales de sodio tras su entrada en las neuronas a través de canales iónicos de poro grande, como los canales P2X3. Se ha realizado un ensayo clínico de fase 2a, pero los resultados aún no se han publicado.

> Agonismo TRPM8

La activación de los canales iónicos TRPM8 produce sensaciones de frescor. Una nueva terapia ha utilizado un comprimido de disolución oral que contiene un agonista TRPM8 (AX-8) colocado en el dorso de la lengua para actuar como contrairritante a las sensaciones de irritación de garganta que reportan muchos pacientes con TCR.

> Agonismo del receptor opioide

La nalbufina es un agonista de los receptores opioides kappa y un antagonista de los receptores opioides mu, donde la morfina es un agonista. Por lo tanto, resulta sorprendente que se haya demostrado que es un agente antitusivo eficaz en un pequeño ensayo cruzado doble ciego en pacientes con tos asociada a la FPI. 

> Antagonismo de NK-1

Tras un estudio positivo que probó aprepitant como tratamiento para la tos en pacientes con cáncer de pulmón, ha surgido interés en los posibles efectos antitusivos de los antagonistas de la neuroquinina-1 (NK-1) de acción central. Tras un ensayo negativo en TCR, actualmente se está llevando a cabo un ensayo controlado aleatorizado doble ciego que evalúa los efectos de orvepitant en pacientes con tos asociada a FPI.

 Antes del primer estudio que evaluó gefapixant, ninguna terapia nueva había demostrado ser eficaz en la TCR, aunque varias terapias se habían evaluado utilizando criterios de valoración validados.

> Terapias de acción periférica

Se esperaba la eficacia de los antagonistas de TRPV1, basándose en la amplia evidencia que muestra un aumento de la respuesta de la tos al ligando TRPV1, la capsaicina, en TCR. Sin embargo, dos antagonistas orales diferentes de TRPV1 evaluados en pequeños ECA doble ciego, no tuvieron impacto en la frecuencia de la tos espontánea. Un estudio adicional en pacientes con tos y EPOC arrojó resultados similares. 

> Terapias de acción central

Varios estudios han probado antagonistas del receptor NMDA en la TCR. El dextrometorfano, un medicamento de venta libre para la tos, es un antagonista de este receptor, aunque la evidencia de su eficacia antitusiva es débil.

Se realizó un estudio abierto de ifenprodil en pacientes con FPI y tos crónica, que observó una reducción del 39,4 % con respecto al valor inicial a las 12 semanas; el estudio aún no se ha publicado en su totalidad y se esperan estudios controlados con placebo.

Varios estudios no controlados han sugerido que el baclofeno, un agonista GABAB de acción central, redujo la respuesta de la tos a la capsaicina inhalada. Sin embargo, los efectos secundarios sobre el SNC son problemáticos e incluyen convulsiones si se suspende repentinamente.

Más recientemente, se ha estudiado un agonista GABAB de acción periférica, el lesogaberán. Curiosamente, a diferencia del baclofeno, esta terapia no redujo la tos inducida por capsaicina en voluntarios sanos.

Otros fármacos antitusivos centrales que no han demostrado eficacia incluyen varios antagonistas de NK-1 y un agonista nicotínico. Tras un estudio abierto, se evaluó orvepitant, pero la frecuencia de la tos no se redujo significativamente en comparación con placebo. Un segundo antagonista de NK-1 de acción central, serlopitant, también presentó resultados negativos. La bradaniclina, un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina, se evaluó en un ensayo cruzado, aleatorizado y doble ciego, pero ni el aumento gradual de dosis de bradaniclina ni el placebo redujeron la frecuencia de la tos. 

Como se puede apreciar en esta revisión, se ha explorado una gama cada vez mayor de dianas neuronales, tanto centrales como periféricas, para el tratamiento de la tos crónica, y varias de ellas se encuentran en desarrollo clínico. Estos estudios han proporcionado evidencia de algunos de los primeros agentes antitusivos efectivos con antagonistas del receptor P2X3 para la TCR.

Los agonistas de los receptores opioides también son prometedores para el tratamiento de la tos crónica asociada con la FPI. Sin embargo, en algunos de estos ensayos se han evidenciado marcados efectos placebo, que afectan incluso a las medidas objetivas de la frecuencia de la tos, y estos efectos farmacológicos están resultando difíciles de superar.

Resumen objetivo: Dra. Alejandra Coarasa