Diabetes tipo 2, tirzepatida, insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada y obesidad

El estudio SUMMIT (NCT04847557) investigó la eficacia y seguridad de la tirzepatida en pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (HFpEF) y obesidad, prestando especial atención a la influencia de la diabetes tipo 2. Los resultados sugieren que los beneficios de esta clase de fármacos, basados en incretinas, en la insuficiencia cardíaca, pueden no estar directamente relacionados con la magnitud de la pérdida de peso corporal total, sino con la reducción de la adiposidad visceral y la masa ventricular izquierda.

Tanto la obesidad como la diabetes tipo 2 promueven el desarrollo de insuficiencia cardíaca, particularmente insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (HFpEF). La obesidad está presente en el 50-60 % y la diabetes tipo 2 en el 40-50 % de los pacientes con HFpEF.

Los mecanismos patogénicos son compartidos. La obesidad contribuye a la HFpEF a través de la expansión del volumen plasmático, un estado inflamatorio sistémico por la adiposidad visceral y la disfunción microvascular y fibrosis miocárdica, debido al tejido adiposo epicárdico. La diabetes agrava la inflamación sistémica, la disfunción microvascular coronaria y la fibrosis. Estos factores interactúan para aumentar las presiones de llenado ventricular, características de la HFpEF.

Por otro lado, sabemos que la diabetes tipo 2 atenúa la pérdida de peso producida por los fármacos basados en incretinas. Así que la pregunta central del estudio fue si esta atenuación afectaba los beneficios clínicos en la insuficiencia cardíaca.

• Población: 731 pacientes con HFpEF y un índice de masa corporal (IMC) mayor a 30 kg/m².
• Intervención: aleatorización 1:1 a tirzepatida (hasta 15 mg subcutáneos semanal) o placebo durante una mediana de 104 semanas.
• Criterios de valoración primarios: tiempo hasta el primer evento de muerte cardiovascular o empeoramiento de la insuficiencia cardíaca. Cambio en la puntuación del Resumen Clínico del Cuestionario de Cardiomiopatía de Kansas City (KCCQ-CSS) a las 52 semanas.
• Evaluaciones adicionales: imágenes de resonancia magnética cardíaca (CMR) para evaluar cambios en la masa ventricular izquierda y la grasa paracardíaca a las 52 semanas.

En general, los eventos de muerte cardiovascular o empeoramiento de la insuficiencia cardíaca ocurrieron con menos frecuencia en el grupo de tirzepatida (HR: 0,62; IC del 95 %: 0,41-0,95; p=0,026), principalmente relacionados con menos eventos de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca.

El efecto en pacientes con o sin diabetes fue similar. HR de 0,64 (IC del 95 %: 0,35-1,15) en pacientes con diabetes y 0,61 (IC del 95 %: 0,33-1,10) en pacientes sin diabetes (p de interacción=0,95).

La magnitud de la mejora en la puntuación del KCCQ-CSS, la distancia recorrida en la prueba de caminata de 6 minutos, las puntuaciones de calidad de vida y la clase funcional de la NYHA con tirzepatida fue estadísticamente significativa y no difirió en pacientes con y sin diabetes tipo 2.

Aunque sí hubo una menor pérdida de peso en pacientes diabéticos. A las 52 semanas, la pérdida de peso fue menos pronunciada en pacientes con diabetes tipo 2, ya que en este grupo perdieron el 10,4 % (IC del 95 %: 8,7 %-12,2 %) del peso corporal, en comparación con el 12,9 % (IC del 95 %: 11,2%-14,6%) de los pacientes sin diabetes (p de interacción = 0,04).

Sin embargo, los pacientes con o sin diabetes mostraron disminuciones similares en la adiposidad visceral (como se reflejó en la disminución de la grasa paracardíaca) y en la masa ventricular izquierda.

Estas observaciones plantean la posibilidad de que los beneficios en la insuficiencia cardíaca de los fármacos basados en incretinas no puedan estimarse fielmente midiendo la magnitud del cambio en el peso corporal. Los autores sugieren que la reducción del tejido adiposo visceral, especialmente el paracardíaco, y de la masa ventricular izquierda, puede ser un mediador clave de los beneficios cardíacos, independientemente de la pérdida de peso corporal total.

Los eventos adversos serios ocurrieron en un número similar de pacientes con y sin diabetes, tanto en el grupo de tirzepatida como en el de placebo. La razón más frecuente de interrupción en los grupos de tirzepatida fue la intolerancia gastrointestinal, generalmente leve o moderada.

A pesar de una pérdida de peso menos pronunciada, los pacientes con HFpEF, obesidad y diabetes tipo 2 respondieron favorablemente a la tirzepatida. Esta respuesta incluyó la reducción del riesgo de eventos adversos de insuficiencia cardíaca, la mejora del estado de salud, la calidad de vida y la capacidad funcional, así como una disminución de la masa ventricular izquierda y la grasa paracardíaca, en un grado similar al de los pacientes sin diabetes.

El estudio refuerza la hipótesis de que los cambios en el peso corporal total podrían no ser el indicador más preciso de los beneficios cardíacos de estos fármacos. La acción de la tirzepatida en la reducción de la adiposidad visceral y la masa ventricular izquierda parece ser un factor más determinante, especialmente dado el enriquecimiento de los receptores GIP y GLP-1 en el tejido adiposo epicárdico.

Aunque el estudio SUMMIT es el primero en evaluar la influencia de la diabetes en un criterio de valoración cardiovascular clínicamente relevante para un fármaco basado en incretinas, los autores señalan que el número de eventos en los subgrupos diabéticos y no diabéticos fue pequeño, lo que limita la capacidad para discernir diferencias de tratamiento entre subgrupos para los resultados de insuficiencia cardíaca. Sin embargo, la capacidad para determinar la influencia de la diabetes en el estado de salud, la calidad de vida, la clase funcional, la tolerancia al ejercicio y la función renal fue sustancial, y no se observó tal influencia.