Como o microbioma pode influenciar o câncer gastrointestinal?

Os cânceres do sistema digestivo representam cerca de um terço dos cânceres que resultam em morte. Embora essa patologia geralmente seja causada por características genéticas e fatores ambientais, foi relatado que o efeito dos microrganismos pode corresponder a aproximadamente 20% desses casos.

A alta variabilidade da composição do microbioma está diretamente relacionada ao desenvolvimento de diversas doenças, incluindo os cânceres gastrointestinais (GI), desempenhando papel relevante tanto no diagnóstico quanto nas estratégias terapêuticas.

Embora terapias alvo já apresentem eficácia em alguns tipos de câncer, a quimioterapia tradicional continua sendo amplamente utilizada, ainda que com resultados e efeitos adversos variáveis. Nesse contexto, a prevenção do câncer é o objetivo central, e uma compreensão mais aprofundada das interações entre microbiota intestinal, função de barreira e respostas inflamatórias é essencial para identificar novos alvos terapêuticos.

Diante disso, a revisão de Ağagündüz e colaboradores (2023) examinou o papel da microbiota intestinal no desenvolvimento de cânceres do sistema digestivo, destacando os potenciais fatores-metabólitos que podem modular essa relação, e avaliou de forma abrangente seu papel potencial no diagnóstico e tratamento.

Estudos identificaram três principais cepas bacterianas nesse microbioma — Bacteroides, Prevotella e Ruminococcus — independentes de idade, sexo, dieta ou origem geográfica, e associados a funções metabólicas específicas e à predisposição para doenças crônicas não transmissíveis.

O número de microrganismos é elevado na cavidade oral, composta principalmente por Firmicutes e Proteobacteria. No esôfago, os Firmicutes aumentam ainda mais, enquanto no estômago, há poucas bactérias, sendo mais abundantes Firmicutes, Proteobacteria e Actinobacteria. O duodeno possui baixa colonização devido ao trânsito rápido e secreções biliares e pancreáticas. A densidade e diversidade aumentam progressivamente em direção ao íleo e ao cólon, onde predominam anaeróbios obrigatórios como Ruminococcus, Clostridium, Escherichia e Eubacterium, além de outras menos abundantes como Proteobacteria, Actinobacteria e Fusobacteria.

Alterações nesse equilíbrio podem comprometer a homeostase imunológica, além de serem associada a doenças inflamatórias, neurológicas, psiquiátricas, distúrbios metabólicos e ao desenvolvimento de tumores.

Múltiplos fatores ao longo da vida alteram o microbioma intestinal, desde o tipo de parto e de alimentação na infância até hábitos dietéticos, uso de antibióticos, presença de patógenos e condições de estresse. Na dieta, padrões ricos em fibras, como na dieta mediterrânea, aumentam a diversidade e favorecem bactérias benéficas, enquanto dietas pobres em fibras e ricas em proteína animal e alimentos processados reduzem a diversidade e favorecem enterótipos menos protetores. Além disso, fibras insolúveis aceleram o trânsito intestinal, enquanto fibras solúveis geram butirato via fermentação.

O uso de antibióticos, especialmente em fases precoces da vida, está relacionado ao risco aumentado de doenças inflamatórias intestinais e à seleção de patógenos resistentes.

A microbiota gastrointestinal participa da digestão de componentes indigestíveis da dieta, produz vitaminas do complexo B, contribui para absorção de minerais, fortalece a barreira mucosa e previne a colonização por microrganismos patogênicos. Além disso, desempenha papel fundamental na regulação do sistema imunológico, influenciando o desenvolvimento de linfócitos B, T auxiliares e células T reguladoras (Tregs), cuja indução depende de metabólitos bacterianos. A flora intestinal também contribui para o metabolismo energético, aumentando a extração de calorias e influenciando o controle do peso corporal.

Os processos fermentativos predominam no ceco e cólon direito, gerando ácidos graxos de cadeia curta (AGCCs), como acetato, propionato e butirato, que modulam o pH, possuem ação imunomoduladora, favorecem o crescimento bacteriano e exercem efeitos benéficos sobre a fisiologia do hospedeiro. O butirato é a principal fonte de energia para colonócitos e apresenta propriedades antitumorais, enquanto acetato e propionato participam do metabolismo hepático e muscular, regulando glicose e colesterol.

> Câncer de esôfago

É a sexta causa de morte mundial e está associado a alterações na microbiota local. Em condições normais, a carga bacteriana é baixa, predominando Streptococcus viridans. A mudança para predominância de bactérias Gram-negativas induz inflamação e disbiose, fatores ligados ao risco de câncer distal. Níveis elevados de Campylobacter concisus e C. rectus foram identificados em pacientes com a condição pré-maligna esôfago de Barrett, enquanto casos de adenocarcinomas apresentam Campylobacter e espécies de Escherichia coli.

> Câncer gástrico

É o exemplo mais conhecido de neoplasia associada à infecção microbiana, tendo o Helicobacter pylori como agente central. Classificado como carcinógeno do grupo I, o H. pylori contribui para a oncogênese por três mecanismos: injeção de citotoxinas (VacA e CagA) que ativam vias oncogênicas, indução de espécies reativas de oxigênio e desenvolvimento de gastrite atrófica com hiperprodução compensatória de gastrina.

 A progressão para câncer está relacionada não apenas à infecção, mas também às alterações na microbiota decorrentes da redução da acidez gástrica, favorecendo bactérias produtoras de nitritos e compostos N-nitrosos carcinogênicos, como Peptostreptococcus, Parvimonas e Fusobacterium.

> Câncer colorretal

É uma das neoplasias mais comuns e está fortemente associado à disbiose intestinal e inflamação crônica. Estudos mostraram enriquecimento de bactérias como Fusobacterium nucleatum, Peptostreptococcus e Parvimonas em pacientes com câncer, sugerindo translocação da microbiota oral para o cólon.

 F. nucleatum promove carcinogênese por adesão a E-caderina, além de inibir células T e NK, favorecendo evasão imunológica. A redução de bactérias produtoras de butirato, como Faecalibacterium prausnitzii e Lachnospiraceae, compromete a barreira intestinal e aumenta inflamação, enquanto AGCCs exercem efeitos protetores, regulando proliferação celular e induzindo Tregs.

Dietas pobres em fibras favorecem disbiose e aumento da permeabilidade intestinal, criando um ambiente pró-oncogênico. Paralelamente, biomarcadores fecais, incluindo genes associados ao Fusobacterium nucleatum, estão sendo estudados como ferramentas para diagnóstico precoce e avaliação prognóstica.

Estudos mostraram que espécies como Bifidobacterium breve aumentam a resposta ao bloqueio de PD-1, enquanto algumas espécies de Bacteroides são essenciais para a eficácia do bloqueio de CTLA-4. A destruição da microbiota por antibióticos está associada à menor resposta a imunoterapias, como anti-PD-1, e pior prognóstico. Além disso, Fusobacterium nucleatum pode induzir mecanismos de autofagia que conferem resistência à quimioterapia. A composição da microbiota também pode prever toxicidades, como colite autoimune induzida por ipilimumabe, e probióticos como Bifidobacterium podem mitigar esses efeitos adversos.

Os ncRNAs, como miRNAs e lncRNAs, desempenham papel central na carcinogênese gastrointestinal e são modulados pela microbiota intestinal. Fusobacterium nucleatum aumenta miR-21, promovendo crescimento tumoral e resistência à quimioterapia em câncer colorretal, enquanto Helicobacter pylori altera perfis de miRNAs em câncer gástrico, associando-se a maior invasão e metástase. Probióticos podem reduzir miRNAs oncogênicos e aumentar supressores, enquanto patobiontes têm efeito oposto. LncRNAs como HOTAIR e LINC00355 também se correlacionam com pior prognóstico. A interação microbiota-miRNA é bidirecional e influencia tanto a homeostase intestinal quanto a progressão tumoral, configurando um alvo promissor para diagnóstico e terapias inovadoras.

Alterações na microbiota intestinal, especialmente disbiose, estão associadas ao desenvolvimento de cânceres gastrointestinais. Evidências indicaram que estratégias direcionadas à microbiota, como dietas ricas em fibras, alimentos bioativos, probióticos, prebióticos e pós-bióticos, podem atuar na prevenção e como adjuvantes no tratamento, aumentando a eficácia terapêutica e reduzindo efeitos adversos. Microrganismos e ncRNAs destacaram-se como biomarcadores promissores para diagnóstico e prognóstico, embora sejam necessários mais estudos para esclarecer mecanismos e aplicações clínicas. Por fim, o artigo de Ağagündüz e colaboradores (2023) recomendou priorizar padrões alimentares saudáveis, como a dieta mediterrânea, e uso racional de antibióticos para reduzir riscos relacionados à disbiose e câncer GI.