Como o cromossomo X afeta sua saúde

As estatinas, medicamentos para redução do colesterol, estão entre os fármacos mais prescritos no mundo. No entanto, podem causar efeitos adversos, incluindo dores musculares que afetam as mulheres em uma frequência duas vezes maior do que os homens. Quando Karen Reue, geneticista da David Geffen School of Medicine da Universidade da Califórnia em Los Angeles (UCLA), decidiu investigar o motivo dessa diferença, ela esperava que a explicação estivesse relacionada aos hormônios sexuais, como estrogênio e testosterona, produzidos pelos ovários e testículos.

Mas seus dados apontaram para um responsável diferente: o cromossomo X. Independentemente de possuírem gônadas femininas ou masculinas, camundongos com dois cromossomos X apresentaram maior suscetibilidade aos efeitos adversos induzidos pelas estatinas. “Fiquei surpresa quando obtivemos os resultados”, afirmou a pesquisadora. “A diferença era absolutamente clara.” Um único gene localizado no cromossomo X foi o principal responsável pela diferença observada na forma como as mulheres respondiam ao medicamento. O trabalho da pesquisadora também apontou para uma possível estratégia para mitigar os efeitos adversos em mulheres. O óleo de peixe contém um ácido graxo chamado DHA, cujos níveis diminuem em mulheres que utilizam estatinas, e a suplementação foi capaz de reverter parte dos efeitos metabólicos adversos causados por esses medicamentos em camundongos fêmeas.

As descobertas de Reue são apenas uma entre várias que vêm demonstrando que os genes localizados nos cromossomos sexuais, e a forma como são regulados, podem exercer impacto substancial sobre a saúde e o desenvolvimento de doenças. As mulheres geralmente possuem dois cromossomos X, enquanto os homens possuem um X e um Y. Nas mulheres, um desses normalmente é “silenciado” para garantir que ambos os sexos apresentem uma quantidade aproximadamente equivalente de genes ligados ao X expressando proteínas em cada célula. Entretanto, alguns genes conseguem escapar desse processo de silenciamento.

Embora esses sejam conhecidos há algum tempo, somente agora a real dimensão de sua influência está começando a ser compreendida, afirmou Edith Heard, pesquisadora do Francis Crick Institute, em Londres, especializada na inativação do cromossomo X. Genes do cromossomo X que escapam da inativação, assim como genes do cromossomo Y, estão se revelando importantes contribuintes para as diferenças observadas entre os sexos em condições como doenças autoimunes, câncer, doenças cardiovasculares, doenças metabólicas, demência, autismo e outros transtornos do neurodesenvolvimento.

Esses também têm evidenciado a enorme lacuna existente em nossa compreensão da saúde da mulher.

A diferenciação sexual humana pode parecer simples, mas é, na realidade, um processo extremamente complexo, resultante da ação conjunta de genes, cromossomos sexuais e hormônios. Variações em qualquer um desses pode fazer com que os indivíduos desenvolvam uma combinação de características tipicamente femininas e masculinas, gerando um amplo espectro de resultados na população. Em indivíduos com desenvolvimento considerado típico, algumas características sexuais, como o tipo de gônada, são definidas de forma mais categórica, enquanto outras, como padrões de expressão gênica ou risco de doenças, distribuem-se ao longo de um continuum com tendência para um dos sexos. Além disso, algumas diferenças sexuais são permanentes, enquanto outras podem variar ao longo da vida. Tornando o quadro ainda mais complexo, existem o gênero, que envolve os papéis e expectativas sociais associados ao sexo de um indivíduo, e a identidade de gênero, que pode não coincidir com o sexo biológico da pessoa.

O que está claro é que uma das principais causas das diferenças entre os sexos decorre dos conjuntos desiguais de genes encontrados nos cromossomos X e Y. De acordo com a visão tradicional, a presença ou ausência de um gene chamado SRY, localizado exclusivamente no cromossomo Y, determina se o indivíduo desenvolverá testículos ou ovários. A partir daí, as gônadas assumem o controle, promovendo alterações no restante do organismo por meio da secreção de hormônios.

Entretanto, esse foco predominante nas gônadas limitou a compreensão científica da diferenciação sexual. Nos últimos 20 anos, tornou-se evidente que as diferenças entre os sexos também são impulsionadas pelos efeitos desiguais dos demais genes presentes nos cromossomos X e Y. Esse desequilíbrio existe por causa de pressões evolutivas que não têm necessariamente relação direta com a reprodução.

Há cerca de 200 milhões de anos, os precursores dos cromossomos X e Y eram apenas um par comum de cromossomos, conhecidos como autossomos. Em determinado momento, porém, um deles adquiriu um gene de determinação sexual gonadal fixo, o SRY, e os dois cromossomos, antes muito semelhantes, começaram gradualmente a divergir. Com o tempo, o cromossomo Y perdeu grandes segmentos de DNA, ficando com apenas 27 genes codificadores de proteínas distintos, dos quais 17 possuem equivalentes semelhantes, mas não idênticos, no cromossomo X. Já o cromossomo X, muito maior, contém cerca de 1.000 genes.

A evolução desenvolveu uma solução para compensar essa grande diferença no número de genes. Nos homens, a atividade gênica é aumentada no único cromossomo X presente, compensando a ausência de uma segunda cópia desses genes. Nas mulheres, apenas um dos cromossomos X (Xa) permanece ativo, enquanto o outro (ou os demais, caso exista mais de um cromossomo X adicional) torna-se inativo, sendo denominado de Xi (X inativo).

A inativação do cromossomo X ocorre nas fases iniciais do desenvolvimento embrionário. Esse processo acontece quando cópias de uma grande molécula de RNA, chamada Xist, revestem aleatoriamente um dos cromossomos X. Esse recruta um conjunto de proteínas responsável por desligar a atividade dos genes presentes nesse cromossomo. No entanto, seria enganoso considerar o Xi totalmente inativo.

Em seres humanos, o cromossomo X inativo é claramente essencial para a sobrevivência: cerca de 99% dos embriões com apenas um cromossomo X morrem durante o desenvolvimento. Além disso, indivíduos nascidos com a constituição cromossômica XXY (síndrome de Klinefelter) possuem um Xi e apresentam risco aumentado para determinadas condições, incluindo doenças autoimunes mais frequentemente associadas às mulheres.

Os pesquisadores estão agora compreendendo melhor como o número de cromossomos X de uma pessoa influencia sua saúde. Pelo menos 20% dos genes presentes no Xi conseguem escapar do silenciamento, e sua expressão pode exercer efeitos profundos sobre o restante do genoma.

No estudo de Reue sobre os efeitos adversos das estatinas, por exemplo, o responsável identificado foi um gene que escapa da inativação do Xi, chamado Kdm5c. Essa expressão adicional nos camundongos XX tornou a biossíntese de ácidos graxos, como o DHA, mais suscetível às perturbações causadas pelas estatinas. Quando os pesquisadores eliminaram essa diferença sexual reduzindo pela metade o número de cópias do gene Kdm5c nas fêmeas, os efeitos adversos foram revertidos.

Entre os genes que escapam da inativação estão alguns dos 17 genes ainda compartilhados pelos cromossomos X e Y. David Page, geneticista do Whitehead Institute, em Cambridge, Massachusetts, e sua equipe demonstraram que esses genes podem ter um impacto significativo sobre a expressão de outros genes distribuídos por todo o genoma. Os pesquisadores analisaram células obtidas de pessoas com números incomuns de cromossomos sexuais, indivíduos com um, dois ou três cromossomos X e entre zero e quatro cromossomos Y.

O estudo revelou que a presença do Xi e do cromossomo Y influencia a expressão de cerca de 21% de todos os genes expressos nos tipos celulares analisados. Ainda não está claro como esses pares de genes compartilhados entre X e Y, que são muito semelhantes entre si, produzem simultaneamente diferenças e semelhanças entre os sexos. No entanto, diferenças sutis em seus mecanismos de regulação podem ser fundamentais para explicar esse fenômeno.

Além disso, nem todos os genes que escapam da inativação se comportam da mesma maneira. Alguns escapam em todos os tecidos e em todos os indivíduos e são conhecidos como genes de escape constitutivo. Outros, chamados genes de escape variável, apresentam padrões que diferem entre indivíduos e entre tecidos.

Determinar exatamente o que caracteriza um “escape” também é um desafio. Existe um continuum entre baixa e alta expressão gênica, e as definições convencionais costumam considerar como escape qualquer gene cuja expressão ultrapasse 10% daquela observada no gene correspondente do cromossomo Xa ativo.

Além disso, a própria ideia de que a inativação seja o estado padrão acaba prejudicando a compreensão dos pesquisadores sobre esses genes. Isso evoca todo tipo de conceito equivocado, como se houvesse algo irregular ou rebelde nesses genes. A inativação do cromossomo X evoluiu de forma gradual, gene por gene. “

Enquanto isso, Heard e colaboradores (2026) demonstraram, em camundongos, que o Xist continua regulando a atividade gênica do cromossomo X inativo (Xi) ao longo de toda a vida, esse achado possivelmente também se aplica aos seres humanos. Existem variações naturais nos níveis de Xist entre indivíduos e entre diferentes tecidos, o que pode influenciar a dosagem dos genes localizados no cromossomo X. Além disso, há indícios de que a atuação do Xist vá além do próprio cromossomo X, podendo também regular certos genes localizados nos autossomos.

Essas descobertas estão levando alguns cientistas a considerar que o Xist faz muito mais do que simplesmente equilibrar a dosagem de genes ligados ao cromossomo X. Ele pode contribuir de forma substancial para a diferenciação sexual em tecidos que não estão relacionados diretamente às gônadas.

O Xist está tornando as mulheres diferentes dos homens de maneira análoga àquela pela qual o SRY torna os homens diferentes das mulheres. Uma compreensão completa da diferenciação sexual exige integrar os efeitos dos cromossomos sexuais e das gônadas. Sendo assim, os hormônios sexuais podem tanto compensar quanto amplificar os efeitos exercidos pelos cromossomos sexuais. Quando os níveis de estrogênio caem drasticamente durante a menopausa nas mulheres, ou quando a testosterona diminui gradualmente com o envelhecimento em ambos os sexos, os efeitos dos cromossomos sexuais tornam-se mais evidentes.

Durante boa parte da vida, não temos níveis elevados de hormônios gonadais. Portanto, nesse contexto, os efeitos dos cromossomos sexuais certamente serão determinantes importantes.

No entanto, a influência dos cromossomos sexuais não está relacionada apenas à suscetibilidade a doenças. Os efeitos do Xi e do cromossomo Y sobre o genoma também podem conferir proteção contra determinadas condições.

Por exemplo, genes que escapam da inativação do Xi podem ajudar a explicar por que o autismo é mais frequente em homens do que em mulheres. Segundo essa hipótese, a dose adicional de determinados genes presentes no Xi poderia atenuar os efeitos de variantes genéticas associadas ao transtorno do espectro autista.

Pesquisadores estão entusiasmados com a nova era da biologia dos cromossomos sexuais: compreender como a estabilidade desses cromossomos varia ao longo da vida e como essas alterações influenciam o desenvolvimento de doenças.

A perda do cromossomo Y, por exemplo, já foi associada a maior risco de câncer, doenças neurodegenerativas e enfermidades cardiovasculares. Da mesma forma, a perda do cromossomo X tem sido relacionada à ocorrência de leucemias.

Esse conhecimento abre perspectivas para novas abordagens terapêuticas, incluindo:

·       Tratamentos baseados em CRISPR;

·       Medicamentos com ação epigenética;

·       Fármacos direcionados às proteínas produzidas por genes que escapam da inativação do X.

Muitos pesquisadores acompanham com entusiasmo esse campo em rápida expansão. Cromossomos que antes eram considerados geneticamente pouco relevantes, como o Xi, estão se revelando protagonistas em diversas doenças comuns e, potencialmente, importantes alvos terapêuticos.