Combinación de dosis fijas de obicetrapib y ezetimiba para reducir el colesterol LDL

El tratamiento de las concentraciones elevadas de colesterol LDL es una estrategia principal para la reducción del riesgo en personas con enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ECVA) preexistente o de alto riesgo. A pesar de la disponibilidad de múltiples fármacos que reducen el colesterol LDL, incluyendo las estatinas de alta intensidad, muchos pacientes con ECVA no alcanzan las concentraciones objetivo de colesterol LDL. 

La inhibición farmacológica de la proteína de transferencia de ésteres de colesterol (PTEC) se ha asociado con reducciones inconsistentes del colesterol LDL en ensayos previos. Obicetrapib es un inhibidor selectivo de la PTEC administrado por vía oral que redujo significativamente el colesterol LDL en pequeños estudios de fase 2 en participantes sin ECVA, cuando se administró como monoterapia o en combinación con ezetimiba.

La PTEC facilita la transferencia de ésteres de colesterol de las partículas HDL a las lipoproteínas no HDL, incluidas las partículas VLDL y LDL. La deficiencia genética de PTEC se ha asociado con un colesterol LDL más bajo y un menor riesgo de enfermedad coronaria, sugiriendo un impacto potencial en el metabolismo de las lipoproteínas que contienen apolipoproteína B, lo que resulta en un perfil lipídico menos aterogénico. Los esfuerzos iniciales para desarrollar inhibidores de la PTEC se centraron en su capacidad para aumentar las concentraciones de colesterol HDL, aunque se observaron reducciones variables en el colesterol LDL con diferentes fármacos.

Los autores realizaron el ensayo de fase 3 TANDEM (Estudio de combinación de dosis fija de obicetrapib y ezetimiba además de terapias modificadoras de lípidos máximas toleradas) para determinar la eficacia y seguridad de la combinación de dosis fija (CDF) de obicetrapib con ezetimiba en pacientes con ECVA preexistente o de alto riesgo, cuyas concentraciones de colesterol LDL estaban elevadas a pesar de recibir terapias hipolipemiantes a las dosis máximas toleradas.

Para todos los participantes al inicio del estudio, la media de colesterol LDL fue de 2,5 mmol/l (96,4 mg/dl), de colesterol no HDL fue de 3,2 mmol/l (122,2 mg/dl), de apolipoproteína B fue de 88,5 mg/dl, y de colesterol HDL fue de 1,3 mmol/l (49 mg/dl); la mediana de triglicéridos fue de 1,6 mmol/l (123 mg/dl) y de lipoproteína (a) fue de 38,6 nmol/l.

Al día 84, la diferencia en la reducción de las concentraciones de colesterol LDL en el grupo de CDF de obicetrapib-ezetimiba fue de -48,6 % en comparación con el grupo de tratamiento placebo, de -27,9 % en comparación con el grupo de monoterapia con ezetimiba, y de -16,8 % en comparación con el grupo de monoterapia con obicetrapib. La reducción del colesterol LDL ajustada al placebo en el grupo de monoterapia con obicetrapib fue del -31,9 %.

Desde el inicio hasta el día 84, se observó un cambio absoluto en el colesterol LDL de -1,2 mmol/l en el grupo de CDF de obicetrapib-ezetimiba, de -0,9 mmol/l en el grupo de monoterapia con obicetrapib, de -0,5 mmol/l en el grupo de monoterapia con ezetimiba y de 0,05 mmol/l en el grupo placebo. Con respecto a los cambios porcentuales en el colesterol LDL, en los cuatro grupos de tratamiento se observó una reducción máxima para el día 28.

Al día 84, en el grupo de CDF, en comparación con el grupo placebo, la diferencia en la reducción de las concentraciones de colesterol no HDL fue del -45,1 % y en la reducción de las concentraciones de apolipoproteína B fue del -29,2 %. En el grupo de monoterapia con obicetrapib, en comparación con el grupo placebo, la diferencia en la reducción de las concentraciones de colesterol no HDL fue del -29,9 %, y en la reducción de las concentraciones de apolipoproteína B fue del -19,8 %.

En el grupo de CDF, en comparación con el grupo de monoterapia con ezetimiba, la diferencia en la reducción de las concentraciones de colesterol no HDL fue del -25,4 %, y en la reducción de las concentraciones de apolipoproteína B fue del -14,2 %. En el grupo de CDF, en comparación con el grupo de monoterapia con obicetrapib, la diferencia en la reducción de las concentraciones de colesterol no HDL fue del -15,2 %, y en la reducción de la concentración de apolipoproteína B fue de -9,4 %, observándose las reducciones máximas desde el valor inicial en el grupo de CDF de obicetrapib-ezetimiba.

Desde el inicio hasta el día 84, el colesterol HDL, un criterio de valoración exploratorio, cambió un 127,6 % en el grupo de CDF de obicetrapib-ezetimiba, un 137,5 % en el grupo de obicetrapib en monoterapia, un 1,1 % en el grupo de ezetimiba y -0,9 % en el grupo placebo.

La incidencia de cualquier evento adverso fue menor en el grupo placebo (38 [37 %] de 102) y similar entre los grupos de CDF de obicetrapib-ezetimiba (52 [51 %] de 102), obicetrapib en monoterapia (55 [54 %] de 102) y ezetimiba en monoterapia (54 [53 %] de 101).

La incidencia de eventos adversos graves, eventos adversos relacionados con el agente del ensayo y eventos adversos que llevaron a la interrupción del agente fue, en general, similar entre el grupo de CDF y los otros tres grupos.

Entre los participantes con ECVA o HFHe preexistente o de alto riesgo, cuya concentración de colesterol LDL fue ≥ 1,8 mmol/L mientras recibían la dosis máxima tolerada de terapias hipolipemiantes (excluyendo ezetimiba), una CDF oral de obicetrapib y ezetimiba redujo las concentraciones de colesterol LDL en un 48,6 % en comparación con placebo. Aproximadamente, el 70 % de los participantes recibían tratamiento con estatinas de alta intensidad al inicio.

Los efectos de la CDF de obicetrapib-ezetimiba fueron rápidos, alcanzando un efecto máximo en 28 días, que se mantuvo hasta los 84 días tras el inicio del tratamiento, con una reducción absoluta del colesterol LDL de 1,2 mmol/L desde el inicio. También se demostró una reducción significativa, ajustada a placebo, de las concentraciones de colesterol no HDL y apolipoproteína B.

La CDF no se asoció con un aumento de efectos adversos en comparación con la monoterapia con ezetimiba u obicetrapib.

Existe una importante necesidad médica no satisfecha de terapias orales adicionales para reducir las lipoproteínas aterogénicas en pacientes con alto riesgo de ECVA. El logro de los objetivos de colesterol LDL sigue siendo bajo a nivel mundial, a pesar de la disponibilidad de estatinas de bajo costo y múltiples terapias sin estatinas, incluyendo inhibidores inyectables de PCSK9. Los efectos adversos de las estatinas, la limitada eficacia reductora del colesterol LDL de las terapias orales, la reticencia de los pacientes a las terapias inyectables y la cobertura variable de los seguros médicos para los medicamentos parenterales contribuyen al bajo uso de terapias hipolipemiantes y a una reducción subóptima del colesterol LDL.

En el presente ensayo, la reducción del colesterol LDL con la CDF de obicetrapib-ezetimiba fue comparable a los efectos de una estatina de alta intensidad. Más del 70 % de los participantes presentaron una concentración de colesterol LDL < 1,4 mmol/l en el día 84, con una reducción absoluta media de ~1,2 mmol/l. Sin embargo, la reducción observada del 29 % en la apolipoproteína B, en comparación con placebo, es menor que la observada con una estatina de alta intensidad y es más comparable a la de una estatina de intensidad moderada.