Inhibidores de PCSK9: alcance sobre la inflamación circulante

La proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9), secretada principalmente por el hígado, se une al receptor de lipoproteínas de baja densidad (LDLR) y favorece su degradación lisosomal. La consiguiente reducción de LDLR en la superficie hepatocitaria aumenta las concentraciones circulantes de colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) y apolipoproteína B.

Además de regular el metabolismo del colesterol, PCSK9 participa en procesos inflamatorios, inmunitarios y metabólicos. La revisión diferencia sus posibles acciones directas sobre células y vías inmunitarias de los efectos indirectos derivados de la disminución de lipoproteínas aterogénicas. Esta distinción resulta esencial para interpretar correctamente los hallazgos clínicos y experimentales.

El descenso intensivo de LDL-C puede reducir la acumulación lipídica, la presencia de macrófagos y la vulnerabilidad de las placas ateroscleróticas. Estos cambios pueden ocurrir sin modificaciones significativas de la proteína C reactiva ultrasensible (PCR-us) ni de las citocinas circulantes. Por lo tanto, la estabilización local no demuestra necesariamente una acción antiinflamatoria sistémica.

Diversos estímulos, como el factor de necrosis tumoral alfa, la interleucina 1 beta, los lipopolisacáridos y las lipoproteínas oxidadas, aumentan la expresión de PCSK9. Esta proteína puede activar las vías del receptor tipo Toll 4/factor nuclear kappa B y LOX-1, favoreciendo la liberación de mediadores proinflamatorios y la formación de células espumosas.

PCSK9 también activa el inflamasoma NLRP3, promueve la liberación de interleucinas 1 beta y 18 dependiente de caspasa 1 y puede desencadenar piroptosis. La señalización NLRP3/interleucina 1 beta, a su vez, incrementa la expresión de PCSK9 y configura un circuito de retroalimentación entre alteraciones metabólicas y respuesta inflamatoria.

La proteína se ha relacionado además con apoptosis, ferroptosis y autofagia. En modelos experimentales, aumenta la susceptibilidad de cardiomiocitos y células vasculares a la isquemia, el estrés oxidativo y el daño mitocondrial. La inhibición de PCSK9 atenúa estas vías en estudios preclínicos, pero su repercusión clínica directa aún no está establecida.

También se describieron acciones independientes del LDLR mediadas por LOX-1, CD36, sindecán 4 y otras moléculas involucradas en captación lipídica, presentación antigénica y función inmunitaria. La mayoría de estos hallazgos procede de sistemas celulares o animales y no permite afirmar que los fármacos produzcan inmunomodulación sistémica en seres humanos.

Los ensayos FOURIER y ODYSSEY OUTCOMES demostraron que evolocumab y alirocumab reducen los eventos cardiovasculares en poblaciones de alto riesgo. Los seguimientos prolongados confirmaron una disminución sostenida de LDL-C y una seguridad favorable. Sin embargo, estos tratamientos no produjeron reducciones consistentes de PCR-us ni de otros marcadores inflamatorios circulantes.

El beneficio clínico demostrado se sustenta principalmente en la reducción lipídica y del riesgo cardiovascular. La existencia de una acción antiinflamatoria sistémica independiente continúa siendo incierta, debido a la falta de cambios uniformes en biomarcadores convencionales y a la ausencia de endpoints inmunitarios específicos en numerosos ensayos.

Los estudios de imágenes mostraron efectos favorables sobre la placa. En PACMAN-AMI, 300 pacientes fueron evaluados durante 52 semanas. Alirocumab añadido a estatinas produjo mayor regresión del volumen de ateroma, menor carga del núcleo lipídico y aumento del espesor de la capa fibrosa. La reducción de PCR-us no difirió significativamente entre los grupos.

Los resultados de PACMAN-AMI indican estabilización anatómica local, pero no demuestran supresión inflamatoria sistémica. La mejoría observada se relacionó principalmente con el descenso de LDL-C y con modificaciones del contenido lipídico y de las características de vulnerabilidad de las lesiones coronarias.

HUYGENS, con 161 participantes, documentó aumento del espesor mínimo de la capa fibrosa, reducción del arco lipídico y regresión del volumen de ateroma con evolocumab. GLAGOV, que incluyó 968 pacientes, también mostró disminución del volumen ateromatoso. En ambos casos, los resultados describen remodelación favorable, sin confirmar una acción inmunitaria circulante independiente.

Otro estudio, realizado en 129 participantes mediante tomografía por emisión de positrones y tomografía computarizada, no encontró una disminución significativa de la inflamación de la pared arterial. Algunos trabajos exploraron interleucina 18, interleucina 6 y CD14 soluble, pero la mayoría no identificó diferencias relevantes y los resultados fueron heterogéneos.

Los biomarcadores sanguíneos y las imágenes vasculares representan fenómenos distintos. La ausencia de cambios en PCR-us no excluye una mejoría de la placa, mientras que el aumento del espesor de la capa fibrosa no constituye una prueba de inmunosupresión sistémica.

Los anticuerpos monoclonales evolocumab y alirocumab bloquean la unión de PCSK9 con LDLR y reducen el LDL-C aproximadamente entre un 50 % y un 60 %. Inclisiran disminuye la síntesis hepática mediante ácido ribonucleico pequeño de interferencia y permite una administración semestral. También se investigan proteínas de fusión, moléculas orales, vacunas y edición génica.

Los anticuerpos monoclonales e inclisiran mostraron buena tolerabilidad en ensayos clínicos y seguimientos prolongados. Los eventos adversos más frecuentes fueron reacciones leves en el sitio de inyección. No se observó un incremento de diabetes de nueva aparición, daño hepático o renal ni deterioro cognitivo asociado con concentraciones muy bajas de LDL-C.

Los estudios realizados en poblaciones asiáticas confirmaron reducciones importantes de LDL-C y perfiles de seguridad adecuados. Sin embargo, la mayoría no evaluó de forma preespecificada biomarcadores inflamatorios circulantes. Los resultados regionales sobre regresión de placas intracraneales deben interpretarse como cambios anatómicos locales y no como evidencia de inmunomodulación general.

Los efectos vinculados con la inflamación parecen ser predominantemente indirectos y estar mediados por la reducción de lipoproteínas aterogénicas. La evidencia clínica confirma disminución de LDL-C, estabilización de placas y prevención de eventos cardiovasculares, pero no demuestra una acción antiinflamatoria sistémica uniforme de los inhibidores de PCSK9.

Las investigaciones futuras deberán evaluar endpoints inflamatorios específicos, perfiles funcionales de células inmunitarias y combinaciones de biomarcadores. También será necesario estudiar poblaciones con insuficiencia cardíaca, enfermedad renal crónica o diabetes, junto con la seguridad, accesibilidad y costo-efectividad de las nuevas estrategias dirigidas contra PCSK9.