Biomarcadores de multimorbidade: decifrando as assinaturas biológicas do envelhecimento

A multimorbidade, definida como a co-ocorrência de múltiplas doenças em um mesmo indivíduo, é considerada uma consequência não intencional dos avanços da medicina moderna, que transformou patologias anteriormente letais em condições crônicas gerenciáveis. Estima-se que até 90% das pessoas acima de 60 anos vivam com multimorbidade, o que gera impactos profundos na funcionalidade e qualidade de vida. A compreensão biológica desse fenômeno baseia-se na hipótese da geociência, que propõe que o acúmulo de déficits biológicos e a depleção de recursos fisiológicos aumentam a suscetibilidade a doenças crônicas. Nesse sentido, a abordagem terapêutica poderia ser mais eficaz ao focar nos mecanismos biológicos do envelhecimento em vez de tratar doenças isoladamente.

Atualmente, a multimorbidade é analisada por meio de fenótipos clinicamente relevantes que vão além da simples contagem de doenças, identificando padrões específicos, como os cardiometabólicos e neuropsiquiátricos, que tendem a se agrupar de forma não aleatória. Além desses padrões, a taxa de acúmulo de doenças crônicas ao longo do tempo surgiu como uma métrica prognóstica valiosa e um indicador do envelhecimento biológico acelerado, correlacionando-se com prejuízos cognitivos precoces e maior utilização de serviços de saúde. Apesar da relevância clínica, os drivers biológicos subjacentes a essas diferentes manifestações da multimorbidade ainda são pouco compreendidos.

Por isso, Ornago e colaboradores (2026) realizaram um estudo com objetivo de identificar processos biológicos compartilhados e únicos que sustentem essas medidas de multimorbidade, utilizando dados de 15 anos da coorte sueca SNAC-K. A pesquisa analisou 54 biomarcadores sanguíneos abrangendo processos inflamatórios, metabólicos, vasculares e neurodegenerativos. Por meio de técnicas avançadas de análise e validação externa com o estudo Baltimore Longitudinal Study on Aging (BLSA), os pesquisadores buscaram identificar assinaturas biológicas específicas que pudessem servir como alvos para intervenções futuras destinadas a mitigar o acúmulo de doenças e melhorar a trajetória de saúde no envelhecimento.

Eles analisaram dados de 2.247 participantes, com média de idade de 72,7 anos, que apresentavam inicialmente uma média de 3,9 doenças crônicas. Por meio de análise de classes latentes, os pesquisadores identificaram cinco padrões distintos de multimorbidade:

·       Inespecífico

·       Neuropsiquiátrico

·       Psiquiátrico e Respiratório

·       Sensorial e Anemia

·       Cardiometabólico

Esses fenótipos demonstraram associações clínicas relevantes. Por exemplo, o padrão neuropsiquiátrico foi vinculado a um maior risco de demência, enquanto o cardiometabólico associou-se à insuficiência cardíaca e doenças isquêmicas, sendo que ambos, junto ao padrão psiquiátrico/respiratório, apresentaram as maiores taxas de mortalidade em 15 anos.

A investigação laboratorial identificou que os biomarcadores GDF15, HbA1c, cistatina C, leptina e insulina estiveram consistentemente associados a todas as medidas de multimorbidade, sugerindo processos biológicos compartilhados, com destaque para a desregulação metabólica. Além desses, observaram-se assinaturas específicas: o neurofilamento de cadeia leve (NfL) mostrou-se fortemente associado ao padrão neuropsiquiátrico, enquanto a N-caderina destacou-se no padrão cardiometabólico. Inversamente, a proporção amiloide β 42/40 e a hemoglobina apresentaram associações negativas com a maioria dos padrões de multimorbidade.

No que tange à progressão da saúde ao longo do tempo, o acúmulo acelerado de doenças crônicas durante o seguimento de 15 anos foi diretamente associado a níveis elevados de GDF15, HbA1c, cistatina C, leptina, insulina e gama-glutamil transferase (GGT), e inversamente relacionado aos níveis de albumina. A análise de componentes principais indicou que o subperfil biológico predominante na multimorbidade foi liderado pelo GDF15 e pela cistatina C, refletindo estresse mitocondrial e disfunção renal. Estes achados longitudinais foram validados externamente na coorte americana BLSA, onde os biomarcadores selecionados demonstraram uma precisão preditiva comparável e clinicamente significativa, reforçando a generalizabilidade do modelo para prever a trajetória da multimorbidade em idosos.

Em conclusão, os achados sugeriram que a multimorbidade foi impulsionada por uma combinação de processos biológicos compartilhados e específicos, operando por meio de mecanismos fisiopatológicos distintos que ditam a trajetória de saúde no envelhecimento. A desregulação metabólica, envolvendo vias de controle de glicose e energia, emergiu como o componente central e denominador comum tanto para a manifestação transversal quanto para a progressão longitudinal da multimorbidade. Biomarcadores como GDF15, HbA1c, cistatina C, leptina e insulina foram consistentemente associados ao acúmulo de doenças, destacando a importância da saúde mitocondrial, renal e do equilíbrio imunometabólico.

A identificação de assinaturas específicas, como o NfL para o fenótipo neuropsiquiátrico e a N-caderina para o cardiometabólico, reforçou a ideia de que, além dos mecanismos globais do envelhecimento, existem vias biológicas particulares que direcionam o agrupamento de certas patologias. Esses resultados validaram a hipótese da geociência, ao demonstrar que processos moleculares subjacentes ao envelhecimento são preditores robustos do desenvolvimento de múltiplas condições crônicas.

Do ponto de vista clínico, a identificação desses biomarcadores sanguíneos possui um alto valor prognóstico e abre caminho para o desenvolvimento de intervenções direcionadas que visem não apenas doenças isoladas, mas os processos biológicos que sustentam a multimorbidade. Se confirmados em pesquisas futuras, esses alvos terapêuticos podem se tornar fundamentais para retardar o acúmulo de doenças crônicas e mitigar desfechos adversos, como fragilidade, demência e mortalidade precoce na população idosa.