Limitações do modelo de imiquimode para psoríase humana

A aplicação tópica do agonista TLR7/8 imiquimode (IMQ) na pele de camundongos produz uma reação inflamatória robusta, rápida e reprodutível que imita vários aspectos da psoríase humana. Embora tenha sido um avanço importante na pesquisa da doença, a dependência do uso desse modelo agora se tornou um obstáculo. Mesmo diante de alertas sobre suas limitações, o número de estudos continua crescendo, mas sem ganhos translacionais relevantes.

O IMQ foi inicialmente valorizado por ser barato, rápido e aplicável em diversos backgrounds genéticos, reproduzindo acantose, microabscessos e ativação do eixo IL‑23/IL‑17. Entretanto, desde suas primeiras versões, já era claro que se tratava de uma inflamação aguda, dominada por células T γδ e neutrófilos, diferindo da psoríase crônica mediada principalmente por CD4+ e Th1/Th17.

Sendo assim, Smith e colaboradores (2026) realizaram uma revisão sistemática dos 100 artigos mais recentes, de junho de 2024 até maio de 2025 que revelou problemas preocupantes nessa abordagem. Dentre eles:

1. Variabilidade de protocolos, com 39 protocolos distintos, prejudicando a padronização.
2.           Relato inadequado de sexo dos animais, com poucos estudos incluindo machos e fêmeas.
3. Limitações histológicas, com apenas 14% das imagens consideradas adequadas para avaliar espessura epidérmica.
4. Pontuações subjetivas, muitas vezes sem validação, e ausência de imagens em parte dos estudos.

Com isso, os autores afirmaram que o IMQ deixou de ser uma ferramenta útil e passou a representar uma muleta metodológica, gerando estagnação e dificultando avanços reais na compreensão da psoríase humana.

Estudos transcriptômicos mostraram que o modelo de imiquimode apresenta pouca semelhança molecular com a psoríase humana. A expressão gênica induzida pelo IMQ se aproxima mais de dermatite de contato, inflamação aguda e outras doenças cutâneas do que das lesões psoriáticas crônicas. Sequenciamentos recentes de célula única reforçaram essa baixa sobreposição.

Essa divergência molecular se refletiu também em falhas terapêuticas, por exemplo, bloqueio de IL‑17A ou IL‑23p19, tratamentos altamente eficazes em humanos, resulta apenas em melhora parcial no modelo de IMQ. Por outro lado, vias e genes sem relevância clínica na psoríase frequentemente mostram “melhora” acentuada no modelo, gerando interpretações equivocadas, onde mecanismos irrelevantes parecem artificialmente significativos.

O uso repetido do IMQ como plataforma para testar genes, vias e terapias cria uma falsa impressão de descoberta científica. A maioria dos estudos observou fenótipos previsíveis (aumento ou redução da inflamação), mas sem gerar novos mecanismos, alvos terapêuticos ou avanços translacionais no cuidado ao paciente.

Além disso, não existem métricas padronizadas de “melhora”. Reduções modestas de eritema ou afinamento epidérmico são frequentemente apresentadas como eficácia terapêutica, mesmo sem relação validada com desfechos clínicos humanos.

Tentativas recentes de expandir o uso do IMQ para investigar efeitos sistêmicos, incluindo risco cardiovascular, produziram resultados variados e inconsistentes, sem comprovação de relevância para humanos. Além disso, a exposição prolongada ao imiquimoide em camundongos selvagens não reproduziu psoríase crônica, ao invés disso, gerou um fenótipo semelhante ao lúpus, indicando uma resposta inflamatória predominantemente inata e inespecífica.

Outro ponto importante é que o IMQ não induz artrite psoriásica nem entesite, falhando em representar comorbidades essenciais da doença humana. Assim, embora o modelo seja útil para estudar inflamação cutânea aguda, seu valor interpretativo para psoríase é limitado e requer uso criterioso.

Modelos murinos mais alinhados à psoríase humana existem e reproduzem melhor características como inflamação crônica, imunidade adaptativa e comorbidades relevantes. Os modelos ideais devem refletir o fenótipo inflamatório cutâneo humano, corresponder a dados moleculares de pacientes, responder a terapias de forma previsível, manter doença crônica e incluir manifestações sistêmicas como artrite ou alterações cardiovasculares.

Nesse contexto, o avanço da pesquisa exige abandonar a ideia de que o IMQ é um modelo de psoríase e adotar sistemas sustentados por dados multiômicos, validação entre espécies e maior relevância translacional. Os autores propuseram, por fim, abandonar o termo “psoriasiforme”, padronizar protocolos de IMQ, validar novos modelos com base em dados humanos, priorizar modelos crônicos mediados por imunidade adaptativa e integrar comorbidades à modelagem. Essas medidas visam tornar os estudos pré-clínicos mais fiéis à psoríase real e mais úteis para o desenvolvimento de novas terapias.

Link: Reevaluating the Imiquimod Model: A Barrier to Translational Progress in Psoriasis - ScienceDirect