Introducción y objetivos
La información sobre la utilidad de los anticonvulsivos no benzodiazepínicos para evitar las recaídas en los pacientes con dependencia de alcohol es creciente. Entre dichas drogas se incluye el topiramato, agonista gabaérgico e inhibidor glutamatérgico mesolímbico considerado como un fármaco promisorio para disminuir las ansias de consumir alcohol. La pregabalina es un análogo estructural del ácido gamma aminobutírico (GABA), de reciente elaboración, que resulta eficaz para el tratamiento de diferentes entidades como la neuropatía diabética, la neuralgia posherpética y el trastorno de ansiedad generalizada. En cuanto a la dependencia de alcohol, se halló que la pregabalina disminuye el consumo y los síntomas psicopatológicos asociados con la enfermedad.
La pregabalina actúa como modulador presináptico de la liberación de neurotransmisores excitatorios como el glutamato, las monoaminas y la sustancia P. No tiene actividad sobre los sitios de acción del GABA y las benzodiazepinas. Su mecanismo de acción involucra la unión a la subunidad alfa-2 delta de los canales de calcio dependientes de voltaje, con una potencia de al menos el triple respecto del gabapentín. Dicha unión provoca una disminución del influjo de calcio y de la exocitosis de neurotransmisores, y su efecto se correlaciona de manera positiva con el nivel de hiperexcitación de la neurona presináptica. Luego de su administración por vía oral, la pregabalina se absorbe rápidamente, no se une a las proteínas, tiene una vida media de 6 horas y se excreta sobre todo por la orina. No presenta interacciones farmacológicas significativas y no inhibe a las enzimas del sistema citocromo P450.
El objetivo del presente estudio fue investigar la eficacia de la pregabalina para optimizar la desintoxicación de los pacientes con dependencia de alcohol. Los autores propusieron que el efecto de la pregabalina sobre la neurotransmisión excitatoria puede ser de utilidad para disminuir las ansias de consumo, ya que el glutamato y las monoaminas intervienen en la memoria de recompensa. En el presente estudio se comparó la administración de pregabalina frente al empleo de naltrexona, droga ya aprobada por la Food and Drug Administration (FDA) para el tratamiento de los pacientes con dependencia de alcohol.
Pacientes y métodos
El presente estudio de comparación tuvo una duración de 16 semanas y fue aleatorizado y a doble ciego. Participaron 71 pacientes con antecedentes de trastornos relacionados con el consumo de alcohol de al menos 3 años de evolución. Todos reunían los criterios para el diagnóstico de dependencia de alcohol incluidos en la cuarta edición del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM-IV) en el momento del estudio. Sólo se incluyeron pacientes que refirieron deseos de lograr una abstinencia completa de consumo de alcohol. Los participantes fueron evaluados mediante la Structured Clinical Interview for DSM-IV (SCID).
En primer lugar, los pacientes fueron desintoxicados con benzodiazepinas. Concretamente, se administraron 6 a 40 mg/día de diazepam de acuerdo con la respuesta de cada individuo. Dicha droga fue interrumpida de manera paulatina durante 5 a 10 días. Una vez finalizada la fase de desintoxicación y en ausencia de síntomas de abstinencia, se llevó a cabo la distribución aleatoria, en la que intervinieron 59 individuos. Un total de 28 pacientes recibió 10 mg/día de naltrexona durante una semana. Esa dosis se incrementó hasta 50 mg/día durante el período restante del estudio. Los otros 31 pacientes recibieron una dosis inicial de 50 mg/día de pregabalina, que se incrementó hasta alcanzar entre 150 y 450 mg/día. Para evaluar el cumplimiento del tratamiento, las drogas asignadas fueron entregadas a un familiar en forma semanal. Todos los participantes tuvieron acceso a un grupo de autoayuda durante el período de estudio.
Los pacientes fueron evaluados al inicio y a las 2, 8 y 16 semanas de tratamiento. Para evaluar la aparición de síntomas de abstinencia se aplicó la escala Clinical Institute Withdrawal Assesment for Alcohol (CIWA-Ar). La intensidad del deseo de consumo se evaluó mediante una Visual Analogue Scale (VAS) y mediante la Obsessive and Compulsive Drinking Scale (OCDS). Para evaluar la sintomatología psiquiátrica se aplicó la Symptom Checklist 90 Revised (SCL-90-R). Por último, la efectividad del tratamiento se conoció mediante la Clinical Global Impressions Scale (CGI) y el Quality of Life Index (QOL).
La abstinencia de alcohol se valoró según lo referido por el paciente y uno de sus familiares, y fue constatada mediante la determinación de la concentración de alcohol en sangre y de los parámetros hepáticos de abuso de alcohol. Además, se efectuaron análisis toxicológicos de orina para descartar el consumo de drogas de abuso y de benzodiazepinas. Los parámetros principales para valorar la eficacia fueron el mantenimiento de la abstinencia y la aparición de recaídas. En segundo lugar, se evaluó la cantidad de días de abstinencia y de consumo intenso, y la disminución del deseo de consumir alcohol. La seguridad del tratamiento se valoró mediante análisis electrocardiográficos y de laboratorio. Luego de la última evaluación, la droga fue interrumpida de manera paulatina.
Resultados
No se observaron diferencias significativas entre ambos grupos en términos de características demográficas y puntaje inicial obtenido en las escalas OCDS, VAS, CIWA-Ar y SCL-90-R. Los diagnósticos de comorbilidades del eje I fueron, en orden decreciente de frecuencias, trastornos del estado de ánimo, trastornos de ansiedad, trastornos del control de impulsos y trastornos de la alimentación. El trastorno de la personalidad comórbido más frecuente fue el límite, seguido por el antisocial y el evitativo, entre otros. Las sustancias de abuso consumidas, además del alcohol, fueron la marihuana, la cocaína, las benzodiazepinas y el tabaco.
No se observaron diferencias significativas entre los grupos en términos de cantidad de participantes que lograron la abstinencia de alcohol o que presentaron recaídas. Tampoco se observaron diferencias sustanciales entre ambos grupos en cuanto a la duración de la abstinencia y del consumo de alcohol. Sin embargo, los pacientes tratados con pregabalina permanecieron en abstinencia durante un período más prolongado en comparación con aquellos que recibieron naltrexona.
La administración de pregabalina se asoció con una disminución del puntaje correspondiente a las ansias de consumo de alcohol obtenido mediante la VAS y la OCDS. Del mismo modo, el tratamiento con naltrexona se asoció con una disminución significativa del puntaje de la VAS y de la OCDS. No se observaron diferencias relevantes al respecto entre ambos grupos. Los pacientes de ambos grupos en abstinencia presentaron un puntaje significativamente inferior en la OCDS en respecto de aquellos que presentaron recaídas. El puntaje de la VAS se correlacionó sustancialmente con el puntaje de la OCDS.
Ambos grupos tuvieron una disminución significativa del puntaje de la CIWA-Ar. No obstante, dicha disminución ya fue importante luego de 15 días de tratamiento con pregabalina. Esto representó una ventaja destacable en comparación con la administración de naltrexona. Ambos grupos presentaron una reducción importante del puntaje total correspondiente a los síntomas positivos de la SCL-90-R, aunque la pregabalina resultó superior a la naltrexona al analizar el resultado de las escalas de ansiedad fóbica, hostilidad y psicoticismo. La administración de pregabalina se asoció con una mejoría estadísticamente significativa del puntaje de la Quality of Life Scale. Entre los pacientes con diagnóstico dual, la abstinencia total de alcohol al final del estudio fue sustancialmente más frecuente entre los que recibieron pregabalina.
No se hallaron diferencias significativas entre ambos grupos en términos de abandono del estudio. Sin embargo, la frecuencia de eventos adversos fue superior entre los que recibieron naltrexona. La interrupción del tratamiento debida a la aparición de eventos adversos se verificó en el 3.2% de los pacientes tratados con pregabalina y en el 39.2% de los que recibieron naltrexona. Los eventos adversos más frecuentes al administrar naltrexona fueron las náuseas y los vómitos, los mareos y la hipotensión. El evento no deseado más común que motivó el abandono del tratamiento con pregabalina fue la confusión. No se hallaron diferencias clínicamente significativas entre ambos grupos en términos de parámetros electrocardiográficos o de laboratorio ni de signos vitales. Tampoco se observaron diferencias relevantess entre ambos grupos al evaluar los parámetros hepáticos de abuso de alcohol. Por último, la interrupción del tratamiento farmacológico no se asoció con la aparición de eventos adversos.
Discusión
De acuerdo con los resultados obtenidos en el presente estudio, la administración de dosis flexibles de pregabalina es de utilidad para el tratamiento de los pacientes con dependencia de alcohol. Dicha utilidad se verificó en términos de frecuencia de recaídas, cumplimiento terapéutico y deseos de consumir alcohol. Si bien no se observaron diferencias significativas entre la pregabalina y la naltrexona al evaluar los parámetros mencionados, el tiempo transcurrido hasta la ingesta de alcohol favoreció a la pregabalina. Esta resultó ventajosa en comparación con la naltrexona en términos de disminución de los síntomas relacionados con la ansiedad, la hostilidad y el psicoticismo.
Los resultados del tratamiento con pregabalina fueron superiores a los obtenidos con el tratamiento con naltrexona en pacientes con trastornos psiquiátricos comórbidos. Es decir, la utilidad de la pregabalina para prevenir las recaídas de los individuos con dependencia de alcohol no se relacionaría únicamente con su efecto sobre el deseo de consumo, sino que estaría mediada por su utilidad para tratar las comorbilidades psiquiátricas. Estos resultados coinciden con lo informado en otros estudios sobre la eficacia de la pregabalina para el tratamiento de pacientes con diferentes trastornos psiquiátricos. Entre dichos disturbios se incluyen algunos trastornos de ansiedad que se presentan en comorbilidad frecuente con aquellos relacionados con el consumo de alcohol. La comorbilidad entre dichos trastornos es un factor de riesgo de recaídas. Por lo tanto, es fundamental contar con un tratamiento adecuado para ambas entidades.
A diferencia de lo observado al administrar benzodiazepinas, la interrupción del tratamiento con pregabalina no se asoció con una exacerbación del estado de ansiedad. Las pruebas de función hepática reflejaron una mejoría clínica significativa relacionada con la suspensión de la ingesta de alcohol. Asimismo, dicho resultado permite afirmar que la pregabalina es una droga segura. Lo mismo se verificó al evaluar los parámetros electrocardiográficos y de laboratorio. Estos hallazgos coinciden con lo informado en investigaciones anteriores. Entre las limitaciones del presente estudio se mencionan la inclusión de una cantidad reducida de participantes y la ausencia de un grupo de referencia asignado a placebo.
Conclusión
La pregabalina podría ser eficaz para disminuir la ingesta de alcohol, las ansias de consumo y la gravedad de los síntomas psicopatológicos asociados con la dependencia de alcohol. Son necesarios estudios adicionales aleatorizados, a doble ciego y controlados con placebo para obtener conclusiones definitivas.