Introducción

El trastorno de ansiedad generalizada (TAG) es una enfermedad de alta prevalencia, que suele ser de curso crónico: más del 60% de los pacientes presentan síntomas de intensidad moderada a grave luego de 5 años de comenzado el cuadro y el nivel de discapacidad provocado por este trastorno, en personas sanas sin comorbilidades, es similar al asociado con el trastorno depresivo mayor. A pesar de que el Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales DSM-IV hace más énfasis que su antecesor –el DSM-III/III-R– sobre los síntomas psíquicos de ansiedad (en particular, en la preocupación crónica excesiva) como criterio diagnóstico, por sobre los síntomas somáticos y autonómicos de ansiedad, los autores manifiestan que los síntomas somáticos son centrales en la presentación y gravedad del TAG y se observan con igual frecuencia en pacientes con otras comorbilidades psiquiátricas o sin ellas. En el ámbito clínico, las principales molestias que refieren los pacientes con TAG son los síntomas somáticos, el dolor y los trastornos del sueño, más que la ansiedad u otros síntomas psíquicos.

Las terapias farmacológicas han demostrado ser eficaces sobre los síntomas psíquicos y somáticos del TAG: las benzodiazepinas potencian la neurotransmisión gabaérgica inhibitoria y se les atribuye mayor eficacia sobre los síntomas somáticos que sobre los psíquicos. En cambio, la acción de los fármacos que modulan la transmisión monoaminérgica, como los antidepresivos tricíclicos, las azapironas, los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y los inhibidores mixtos de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN) se han asociado, aunque no siempre, con mejoría de los síntomas psíquicos por sobre los somáticos. Los autores aclaran que no todos los estudios previamente publicados avalan las diferencias entre estos dos grupos de síntomas.

La pregabalina (PGB), un fármaco que ha demostrado ser eficaz en el TAG, al unirse a la subunidad alfa2-delta de la proteína neuronal N y P/Q asociada con los canales de calcio, disminuye el flujo presináptico del ión y modula la liberación de neurotransmisores excitatorios como el glutamato, la sustancia P, el péptido relacionado con el gen de la calcitonina y los neurotransmisores monoaminérgicos. La PGB no muestra actividad gabaérgica ni como inhibidor de la recaptación de serotonina o noradrenalina. En estudios anteriores, ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de los síntomas psíquicos y somáticos del TAG evaluados con la  Hamilton Anxiety Rating Scale (HAMA).

El objetivo del presente trabajo fue avanzar en el estudio de la PGB en el tratamiento del TAG y evaluar si se asocia con una respuesta temprana (una semana) sobre los síntomas psíquicos y somáticos, en comparación con benzodiazepinas de alta potencia, como alprazolam y lorazepam.

Métodos

Diseño del estudio
Se evaluaron 6 estudios aleatorizados, a doble ciego y controlados con placebo sobre el uso de PGB en el tratamiento del TAG. Todos tuvieron una duración de entre 4 y 6 semanas.

En 3 de ellos se utilizaron dosis fijas de PGB (150 o 600 mg/día), lorazepam (6 mg/día) y placebo de manera aleatoria.

Uno de estos estudios no fue publicado por considerarse “fallido”, ya que el lorazepam –el comparador activo– no demostró eficacia ansiolítica superior al placebo. El cuarto estudio comparó dosis fijas de PGB (300, 450 o 600 mg/día), alprazolam (1.5 mg/día) y placebo; el quinto estudio contrastó la droga (200, 400 o 450 mg/día) con placebo y, en el sexto estudio, se utilizaron PGB (400 o 600 mg/día), venlafaxina de liberación prolongada (75 mg/día) y placebo.

Dado que a sólo 75 participantes de un único estudio se les prescribió PGB en dosis de 200 mg/día, no se los incluyó en el análisis conjunto porque el tamaño pequeño de la muestra no permitió la realización de subanálisis válidos. A los demás participantes de los 6 estudios tratados con PGB se les administró una dosis inicial de entre 25 y 300 mg/día, que se tituló hasta alcanzar la dosis fija en un intervalo menor de una semana.

Selección de pacientes
En los 6 estudios participaron hombres y mujeres mayores de 18 años, con TAG según el criterio diagnóstico del DSM-IV. Se requirió un puntaje basal mayor o igual a 20 en la HAMA, un puntaje mayor o igual a 9 en la Covi Anxiety Scale y un puntaje menor o igual a 7 en la Raskin Depression Scale.

Fueron excluidas las personas con algún tipo de enfermedad clínica aguda, diagnóstico de epilepsia o algún trastorno del eje I (con excepción de la distimia, depresión o fobia específica) en los últimos 6 meses; antecedente de trastorno bipolar, esquizofrenia, trastorno psicótico o facticio; puntaje mayor o igual a 2 en el ítem 3 de suicidabilidad de la HAMA.

Resultados

Disposición de pacientes
Entre los 6 estudios, fueron aleatorizados 1 854 participantes; de ellos, 1 071 recibieron PGB (excluyendo los asignados a 200 mg/día), 299 fueron tratados con una benzodiazepina de alta potencia (69% lorazepam y 31% alprazolam) y 484 recibieron placebo. Entre el 70% y 80% finalizaron el estudio; el grupo tratado con benzodiazepinas presentó el mayor porcentaje de abandono. La interrupción del estudio debido a efectos adversos fue similar en el grupo placebo (9.3%) y en el grupo de PGB con dosis de 150 mg/día (6.2%) y 300 a 450 mg/día (8.1%), y mayor en los participantes tratados con PGB en dosis de 600 mg/día (18.0%) y con benzodiazepinas (28.1%).

Las características demográficas y clínicas de los participantes fueron similares en los 6 estudios: aproximadamente el 57% fueron mujeres y la edad promedio se mantuvo entre los 35 y 45 años.

Eficacia: ansiedad psíquica y somática
Los pacientes tratados con PGB y benzodiazepinas presentaron mejoría significativa en los síntomas psíquicos de la HAMA respecto del placebo. También se observó mejoría en los síntomas somáticos de esta escala en los pacientes tratados con dosis de 300 a 450 mg/día y 600 mg/día  de PGB y benzodiazepinas, pero no con 150 mg/día de PGB.

La cantidad de pacientes que mostraron mejoría en los puntajes de la HAMA en la primera semana del estudio fue mayor entre los tratados con PGB en dosis de 300 a 450 mg/día, 600 mg/día y benzodiazepinas, comparados con placebo. En los pacientes que recibieron PGB en dosis de 150 mg/día, únicamente se observó respuesta sobre los síntomas psíquicos de ansiedad en la primera semana.

Entre los ítems de la subescala de ansiedad psíquica de la HAMA, los pacientes tuvieron mejoría clara respecto del placebo con la excepción de las alteraciones en las funciones cognitivas, en las que su acción no se diferenció de la del placebo. El grupo asignado a benzodiazepinas presentó mejoría notoria respecto del placebo en 3 ítems de ansiedad psíquica: estado de ánimo ansioso, insomnio y tensión.

Respecto de la ansiedad somática, los pacientes tratados con PGB en dosis de 300 a 450 mg/día presentaron mejoría significativa en comparación con el placebo en los 7 ítems de la subescala HAMA. También se detectó mejoría en los pacientes tratados con 600 mg/día de PGB respecto del placebo, en 4 de los 7 ítems de la subescala (síntomas somáticos musculares, cardiovasculares, respiratorios y gastrointestinales), en tanto que los pacientes tratados con benzodiazepinas mostraron mejoría en 2 de los ítems (síntomas somáticos musculares y cardiovasculares).

En el inicio, el estado de ánimo ansioso y la tensión (ítems 1 y 2 de la HAMA) fueron valorados como “graves” y “muy graves” por aproximadamente el 75% de los pacientes. Más del 25% de los individuos también establecieron que eran “graves” o “muy graves” otros 3 ítems: insomnio, alteraciones cognitivas y síntomas musculares.

El método de Kaplan-Meier se utilizó para estimar las probabilidades de lograr una mejoría mayor o igual a 2 puntos en cada uno de los ítems durante la primera semana del estudio. Para esto fueron seleccionados sólo aquellos pacientes que tenían síntomas “graves” o “muy graves” en cada uno de los ítems de la HAMA. Se observó una reducción equivalente al 50% de la sintomatología con el tratamiento con PGB en dosis de 300 a 450 mg/día en los 5 ítems de mayor gravedad de la HAMA, y en 4 de los 5 ítems respecto del tratamiento con 600 mg/día de PGB (la excepción fueron las funciones cognitivas). Al definir la respuesta al tratamiento como una reducción igual o mayor de 2 puntos en la HAMA, individualmente para cada ítem, más del 25% de los pacientes presentaron mejoría, con las siguientes excepciones: síntomas sensitivos en sujetos tratados con 300 a 450 mg/día de PGB, síntomas cognitivos y autonómicos en aquellos asignados a 600 mg/día de la droga y síntomas cognitivos, sensitivos, genitourinarios y autonómicos, con benzodiazepinas.

Discusión

De acuerdo con los datos obtenidos, los autores puntualizan que el tratamiento con PGB en dosis de entre 300 y 600 mg/día mejoró significativamente los puntajes de la HAMA en los síntomas de ansiedad, psíquicos y somáticos, en tanto que el tratamiento con 150 mg/día restringió su eficacia a los síntomas psíquicos. En el tratamiento a corto plazo (4 a 6 semanas) con PGB en dosis de 300 a 450 mg/día se observó mejoría en 13 de los 14 ítems de la HAMA (excepto en las funciones cognitivas), mientras que con una dosis de 600 mg/día, la mejoría se relacionó con 6 de 7 ítems psíquicos (excepto las funciones cognitivas) y con 4 de 7 ítems somáticos (excepto los síntomas sensitivos, genitourinarios y autonómicos).

En cambio, los expertos señalan que las benzodiazepinas (alprazolam o lorazepam) se relacionaron con mejoría en 3 de 7 ítems de ansiedad psíquica (excepto miedos, funciones cognitivas, ánimo depresivo y conductas en la entrevista) y 2 de 7 ítems de ansiedad somática (excepto síntomas sensitivos, respiratorios, gastrointestinales, genitourinarios y autonómicos).

Así, advierten que los resultados de este estudio varían respecto de trabajos anteriores en cuanto a la acción de las benzodiazepinas. Se había informado que éstas tenían mayor eficacia sobre los síntomas somáticos que sobre los psíquicos, pero en este análisis no se observaron diferencias en la eficacia sobre las dos subescalas de la HAMA. Los autores adjudican esta discrepancia a que el insomnio se analizó de acuerdo con las convenciones empleadas en la actualidad, como un síntoma psíquico, mientras que en los estudios previos fue considerado somático.

La PGB también resultó más eficaz que la venlafaxina en el análisis de los ítems de la HAMA. Luego de un tratamiento de 8 semanas, la PGB demostró mayor eficacia sobre 5 de 7 ítems psíquicos (excepto miedos e insomnio) y 3 de 7 ítems somáticos (excepto síntomas sensitivos, gastrointestinales, genitourinarios y autonómicos). Los autores no conocen publicaciones que hayan evaluado la eficacia de otros ISRS o IRSN sobre los 14 puntos de la HAMA.

Según los expertos, el presente estudio generó diversos interrogantes: primero, la importancia clínica de tratar todo el rango de síntomas de la HAMA, en lugar de los síntomas principales de los criterios del DSM-IV del TAG, no es del todo clara. Sin embargo, establecen que sería interesante un fármaco ansiolítico que actúe sobre cada uno de los síntomas psíquicos y somáticos del TAG, ya que un alto porcentaje (aproximadamente el 40%) pertenece al subgrupo de ansiedad somática. Diversos trabajos anteriores señalaron que los síntomas somáticos, como el dolor o los trastornos del sueño, son la causa de consulta más frecuente en los pacientes con TAG pero, en la muestra de este estudio, los síntomas calificados como “graves” o “muy graves” con más frecuencia fueron la tensión y el estado de ánimo ansioso. Los autores establecen que no se sabe a ciencia cierta qué combinación de síntomas median (y qué gravedad deben presentar) la disminución en la calidad de vida de los pacientes con TAG y manifiestan que debe estudiarse más a fondo la relación entre la ansiedad psíquica y somática y los resultados de este trabajo.

Aproximadamente el 50% de los pacientes tratados con PGB en dosis entre 300 y 600 mg/día obtuvieron una mejoría sostenida en la primera semana del tratamiento, similar a la que presentaron aquellos que recibieron benzodiazepinas. En los pacientes asignados a 150 mg/día de PGB, los resultados no difirieron del grupo placebo. Al definir la respuesta al tratamiento como una reducción igual o mayor de 2 puntos en la HAMA, individualmente para cada ítem, más del 25% de los pacientes presentaron mejoría, con las siguientes excepciones: síntomas sensitivos en sujetos tratados con 300 a 450 mg/día de PGB, síntomas cognitivos y autonómicos en aquellos asignados a 600 mg/día de la droga y síntomas cognitivos, sensitivos, genitourinarios y autonómicos, con benzodiazepinas.

En el tratamiento con venlafaxina de liberación prolongada, se encontró previamente una respuesta tardía sobre los síntomas psíquicos, como el miedo y el insomnio, y sobre los somáticos sensitivos, gastrointestinales, genitourinarios y autonómicos. Sin embargo, los autores aclaran que debido al diseño del estudio, que exploró la acción de la venlafaxina de liberación prolongada, los resultados no pueden ser comparados directamente con los de los otros estudios analizados en este artículo.

Los investigadores reconocen como una limitación de este trabajo que sólo se hayan utilizado dosis fijas, lo que dificulta la comparación de los resultados con otros estudios que utilizaron dosis flexibles.

En conclusión, la PGB en un rango de dosis entre 300 y 600 mg/día, pero no en una dosis de 150 mg/día, demostró ser eficaz en la reducción de los síntomas psíquicos y somáticos del TAG. Aproximadamente la mitad de los pacientes tratados con PGB entre 300 y 600 mg/día o con benzodiazepinas alcanzaron una mejoría sostenida en la primera semana. El análisis de los ítems de la HAMA sugiere que la PGB en dosis entre 300 y 600 mg/día es eficaz para el tratamiento de todos los síntomas del TAG, con la excepción de las alteraciones en las funciones cognitivas.