Virus Epstein-Barr en el origen de los linfomas

Las ideas debatidas aquí se basan en un gran cúmulo de evidencia de que, in vivo, el EBV usa diferentes programas de transcripción en tipos diferentes de células B (el programa de crecimiento en los linfoblastos, el programa por omisión en las células de los centros germinales y, el programa de latencia en las células B de memoria). La relación entre tales células ha sido inferida por su paralelismo con la biología de las células B normales pero todavía tiene que ser demostrado experimentalmente.

Además, el modelo puede ser simplificado en varios aspectos. Por ejemplo, implica que los genes virales reemplacen por completo el antígeno de señalización durante la reacción del centro germinal. Sin embargo, las contribuciones relativas del antígeno y los genes virales no han quedado establecidas. Del mismo modo, se han hallado células con un fenotipo del centro germinal que expresa el programa por omisión pero no se sabe dónde residen y si se expanden para formar un centro germinal verdadero.

Otra explicación para la persistencia de la infección por el EBV ha sido sugerida por Kurth y colaboradores, quienes han propuesto que las células infectadas con el EBV no participan en la reacción del centro germinal sino que, en cierta medida, el EBV infecta directamente a las células B de memoria. Esta idea se basa en estudios en los cuales se identificaron células infectadas por el EBV que se expanden por clonación en los centros germinales de las tonsilas de los pacientes con mononucleosis infecciosa. Las células expresaban EBNA-2, la cual es característica del programa de crecimiento. Aunque esta idea es atractiva, debido a su simplicidad, no brinda un mecanismo que explique cómo las células de memoria  proliferativas salen del ciclo celular, cuál es el papel del programa por omisión y, porqué las células del centro germinal infectadas en forma latente y las células de memoria de las tonsilas de los portadores sanos no expresan EBNA-2. Ellas siempre expresan el programa por omisión.

En efecto, las observaciones de Kurth y col. coinciden con el modelo en el cual las células B inmaduras infectadas en forma latente se diferencian con rapidez fuera del ciclo celular por medio del programa por omisión, para convertirse en células de memoria en reposo. Dependiendo del nivel elevado de la viremia y de la alteración del tejido linfoide en la mononucleosis infecciosa, las células de los centros germinales o las células B de memoria pueden incidentalmente infectarse en forma directa. Estas células infectadas errantes expresan el programa de crecimiento (es decir, son EBNA-2 positivas) y no el programa por omisión. Se expanden con rapidez debido a que no pueden diferenciarse fuera del ciclo celular y por lo tanto será la población de células infectadas dominantes en las tonsilas de los pacientes con mononucleosis infecciosa.

Las poblaciones en expansión de estas células infectadas son exactamente las que observaron Kurth y col.. En ocasiones, la respuesta de las células T citotóxicas destruye esas células, dejando solo un número pequeño de células infectadas de los centros  germinales que expresan el programa por omisión- como se ve en los portadores sanos del virus.

EBV y epitelio

Los autores aclaran que, aunque el objetivo de esta revisión es la infección de los linfocitos B, es necesario destacar que existe cada vez más evidencia que indica que el epitelio del anillo de Waldeyer también representa un papel, tanto en la infección primaria como en la siembra viral. Aunque la participación del epitelio sigue siendo poco clara, podría tener consecuencias importantes para comprender el papel del EBV en el carcinoma del epitelio mucoso (carcinomas nasofaríngeo y gástrico).

EBV y enfermedad

El EBV ha sido asociado con numerosas enfermedades, en particular las autoinmunes y el cáncer. Sin embargo, ha sido difícil demostrar que el EBV tiene un papel etiológico en la enfermedad autoinmune, porque más del 90% de la población mundial está infectada con el EBV al llegar a la edad adulta, la mayoría de ellos infectados en la primera infancia; el EBV persiste en estos individuos durante toda su vida en estado de reposo. Con el fin de asociar el EBV con una enfermedad particular, debe explicarse porqué el virus causa enfermedad solo en unas pocas personas, cuando casi todas están infectadas con él.

Además, dicen los autores, debido a que el virus es transportado en la sangre por las células B de memoria infectadas, las pruebas sensibles lo detectarán en los tejidos inflamados, independientemente de la participación del virus en la inflamación. El modelo de la infección con el EBV debatido hasta aquí agrega una complicación: el EBV tiene una sensibilidad extrema a los cambios en el sistema inmune. Las modificaciones de la carga viral o el comportamiento atípico del virus pueden ser efectos indirectos de un sistema inmune comprometido provocados por la enfermedad autoinmune más que la evidencia de que el virus tiene un papel en la enfermedad.

Existe más evidencia sobre la asociación entre el EBV y el cáncer que entre el EBV y la enfermedad autoinmune, y la capacidad del virus de estimular la proliferación celular lo identifica como una carcinógeno potencial.

Linfomas en los pacientes inmunosuprimidos

Los pacientes inmunosuprimidos están en riesgo de padecer enfermedades linfoproliferativas de la células B, como la enfermedad linfoproliferativa postrasplante. Estas enfermedades constituyen un grupo heterogéneo de enfermedades, en las que se halla el virus y se expresa el programa de crecimiento. La explicación obvia para la enfermedad linfoproliferativa postrasplante es que la respuesta alterada de las células T citotóxicas permite el crecimiento sin inhibiciones de las células infectadas con el EBV, pero la situación no es sencilla. Dos son los eventos que pueden ocurrir en las células linfoblastoides que expresan el programa de crecimiento para sobrevivir y evolucionar a un linfoma. Primero, la célula infectada con el EBV debe ser incapaz de salir del ciclo celular y convertirse en una célula B de memoria en reposo Segundo, la respuesta de las células T citotóxicas debe estar impedida de modo que no se produzca la muerte de los linfoblastos.

La enfermedad linfoproliferativa postrasplante puede comenzar cuando un tipo de célula de tipo diferente a la células B inmadura de