Seguridad y eficacia de la eszopiclona en adultos mayores con insomnio

Introducción

De acuerdo con los resultados de diferentes estudios, la prevalencia de insomnio en la población adulta varía entre el 10% y el 40%. En cuanto a la población mayor de 65 años, esta prevalencia es superior y puede alcanzar el 69%. En este caso, el insomnio crónico se asocia con deterioro del estado de salud, del funcionamiento cognitivo, de la calidad de vida y de la necesidad de internación y de cuidados especiales. También se informó una relación entre los trastornos del sueño y el aumento del riesgo de mortalidad en la población anciana. Aún no queda claro si las relaciones mencionadas son casuales o bidireccionales. No obstante, puede afirmarse que la afectación del sueño tiene consecuencias desfavorables en términos funcionales. La población de adultos mayores recibe agentes hipnóticos y sedativos con mayor frecuencia que la población de pacientes más jóvenes. Este tratamiento suele ser prolongado a pesar del riesgo de tolerancia, dependencia y efectos residuales. No obstante, la duración de los estudios sobre la eficacia y la tolerabilidad del tratamiento con agentes hipnóticos o sedativos o de la terapia cognitivo conductual en pacientes mayores generalmente no supera las 6 semanas.

La eszopiclona es un agente no benzodiazepínico aprobado para el tratamiento de los pacientes con insomnio primario, que puede administrarse en forma crónica. Su mecanismo de acción tiene lugar a nivel de los subtipos alfa 1, 2, 3 y 5 de los receptores GABA-A. Según los resultados obtenidos en estudios realizados en adultos mayores con insomnio primario, la administración de 2 mg de eszopiclona mejora el inicio, el mantenimiento y la calidad del sueño, así como el desempeño al día siguiente.

El presente estudio se llevó a cabo para evaluar el resultado del tratamiento con 2 mg de eszopiclona, durante 12 semanas, en adultos mayores.

Pacientes y métodos

El estudio fue aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo y tuvo lugar entre octubre de 2006 y febrero de 2008. Se llevó a cabo en 82 clínicas privadas ubicadas en los EE.UU. Participaron pacientes de 65 a 85 años que reunían los criterios para el diagnóstico de insomnio primario incluidos en la cuarta edición del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales, texto revisado (DSM-IV-TR). Los participantes presentaban un tiempo total de sueño ≤ 6 horas por noche durante ≥ 3 noches por semanas y un tiempo de vigilia una vez conciliado el sueño ≥ 45 minutos por noche durante ≥ 3 noches por semana. Sólo se incluyeron pacientes con un puntaje ≥ 28 en la Mini-Mental State Examination. Se permitió la participación de individuos con un trastorno comórbido del eje I, adecuadamente controlado. Asimismo, los pacientes podían recibir dosis estables de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina fluoxetina, sertralina, paroxetina, citalopram y escitalopram.

Inicialmente se llevaron a cabo exámenes físicos y de laboratorio, y se evaluaron los antecedentes clínicos y psiquiátricos. Los pacientes recibieron placebo a simple ciego durante una semana y fueron instruidos para tomar la medicación en horario nocturno. Además, se entregó un diario electrónico a cada individuo con el fin de registrar su funcionamiento sueño/vigilia entre las 20 y las 23:45 y entre las 6 y las 10. Luego de 5 a 9 días, los participantes fueron revaluados. Aquellos que habían tomado ≥ 4 dosis de placebo y presentaban un tiempo total de sueño ≤ 6 horas durante ≥ 4 noches continuaron el estudio. Esta prolongación incluyó una semana más de administración de placebo.

Luego, los pacientes fueron distribuidos en forma aleatoria para recibir tratamiento a doble ciego con eszopiclona o bien placebo. Las evaluaciones clínicas se efectuaron cada 3 semanas. Luego de 12 semanas de tratamiento, los pacientes fueron seguidos durante 4 semanas para evaluar la aparición de síntomas de interrupción. Durante las 2 primeras semanas de suspensión, los pacientes recibieron placebo en lugar de eszopiclona, a simple ciego. Por último, se incluyó un período de 2 semanas durante las que los individuos no recibieron tratamiento alguno.  

El parámetro principal de eficacia fue el cambio del tiempo total de sueño luego de 12 semanas de tratamiento a doble ciego. En segundo lugar se consideró la latencia del sueño y el tiempo de vigilia una vez conciliado el sueño, luego de las 12 semanas de tratamiento a doble ciego. Esta información se obtuvo mediante los registros diarios aportados por los pacientes. Además de los parámetros mencionados, los registros diarios permitieron apreciar la cantidad de despertares, la calidad y profundidad del sueño, el nivel de alerta durante el día, la capacidad para desempeñarse y concentrarse, el bienestar físico y la cantidad y duración de las siestas. La gravedad y las consecuencias del insomnio se valoraron mediante el Insomnia Severity Index (ISI). Para evaluar la calidad de vida se aplicó la 36-Item Short-Form Health Survey (SF-36). También se aplicaron la Sheehan Disability Scale (SDS) y el Benzodiazepine Withdrawal Symptom Questionnaire (BWSQ). La seguridad del tratamiento se valoró según la aparición de eventos adversos, los signos vitales y los análisis de laboratorio.

Resultados

Un total de 388 pacientes fueron distribuidos en forma aleatoria para recibir eszopiclona o placebo y recibieron al menos una dosis de medicación o placebo durante el tratamiento doble ciego. Cada grupo estuvo integrado por 194 participantes. El 74% de los integrantes de cada grupo completaron el estudio. No se observaron diferencias significativas entre ambos grupos en términos de características demográficas y relacionadas con el sueño, presencia de comorbilidades o empleo de drogas en forma concomitante. La media de edad de los pacientes que recibieron eszopiclona o placebo fue 71.6 y 72.4 años, respectivamente. El 63.9% y 61.3% de los integrantes de cada grupo era de sexo femenino, respectivamente. La mayoría de los participantes era de origen caucásico. La mayoría de las comorbilidades se correspondieron con afecciones musculoesqueléticas, endocrino metabólicas, cardiovasculares y gastrointestinales. Las drogas empleadas en forma concomitante con mayor frecuencia fueron los hipolipemiantes, seguidos por los antitrombóticos, los antiinflamatorios y antirreumáticos y los agentes que actúan sobre el sistema renina-angiotensina.

El cuadro inicial de insomnio fue moderado. Concretamente, el tiempo total de sueño medio fue 297.86 minutos entre los pacientes asignados a tratamiento con eszopiclona y 294.03 minutos entre los que recibieron placebo. La latencia media de sueño fue de 75.68 y 82.17 minutos y el tiempo medio de vigilia una vez conciliado el sueño, de 92.66 y 90.86 minutos, respectivamente. El cumplimiento terapéutico fue elevado, tanto entre los pacientes que recibieron eszopiclona como entre los asignados a placebo. La cantidad de sujetos que recibió analgésicos fue superior en el grupo placebo en comparación con el grupo de eszopiclona, aunque sin diferencias significativas al respecto entre ambos grupos.

La administración de eszopiclona se asoció con mejoría significativa del tiempo total de sueño, de la latencia del sueño y del tiempo de vigilia una vez conciliado el sueño en comparación con la administración de placebo, luego de 12 semanas de tratamiento. Esta mejoría se verificó desde la primera semana de terapia y se mantuvo durante las 12 semanas de estudio. La cantidad de despertares nocturnos y la calidad y profundidad del sueño también mejoraron significativamente con la administración de eszopiclona en comparación con el uso de placebo, en todas las oportunidades de evaluación. La cantidad y la duración de las siestas disminuyeron significativamente con la administración de eszopiclona en comparación con el empleo de placebo, durante las primeras semanas de estudio.

La administración de eszopiclona se asoció con una mejoría significativa del resultado del ISI en comparación con la administración de placebo, en todas las oportunidades de evaluación. Asimismo, la cantidad de pacientes sin insomnio o con insomnio subclínico durante el tratamiento a doble ciego también fue superior con la administración de eszopiclona. El desempeño diurno mejoró significativamente entre los individuos tratados con eszopiclona en comparación con los que recibieron placebo, en términos de alerta, capacidad de concentración y desempeño y sentimiento de bienestar. Los pacientes tratados con eszopiclona presentaron una mejoría estadísticamente significativa de la vitalidad y la salud general evaluadas mediante la SF-36 en comparación con los pacientes asignados a placebo. La administración de eszopiclona también se asoció con una mejoría estadísticamente significativa del resultado de la SDS en términos de vida social y responsabilidades familiares y del hogar en comparación con la administración de placebo.

La incidencia general de eventos adversos entre los pacientes tratados con eszopiclona o asignados a placebo fue del 59.3% y 50.5%, respectivamente. Los eventos adversos más frecuentes vinculados con el empleo de eszopiclona fueron las cefaleas, el sabor desagradable y la rinofaringitis. El sabor desagradable fue significativamente más frecuente entre los pacientes tratados con eszopiclona en comparación con los que recibieron placebo, aunque en la mayoría de los casos esta molestia fue leve. El 4.1% y 1.5% de los sujetos asignados a eszopiclona y placebo presentaron mareos, respectivamente. Las caídas se verificaron en el 1% y 0.5% de los casos, en el mismo orden. En cuanto a las alucinaciones, los trastornos mnésicos, la afectación de la atención y el nerviosismo, la frecuencia entre los pacientes tratados con eszopiclona fue del 0.5%, 1%, 0.5% y 1.5%, respectivamente. En cambio, estos cuadros tuvieron una frecuencia del 0% entre quienes recibieron placebo. La ansiedad se observó en el 2.1% y 1% de los sujetos asignados a eszopiclona o placebo, respectivamente. No se observaron efectos adversos graves vinculados con el tratamiento.

No se verificó la aparición de insomnio de rebote ante la interrupción del tratamiento con eszopiclona. La mejoría significativa de la latencia del sueño, del tiempo de vigilia una vez conciliado el sueño y del tiempo total de sueño también tuvo lugar durante el período siguiente a la interrupción del tratamiento. El porcentaje de pacientes considerados no insomnes o con insomnio subclínico de acuerdo con el resultado del ISI disminuyó luego de la interrupción del tratamiento, pero fue mayor en comparación con lo observado al inicio del estudio. Además, se comprobó un aumento del porcentaje de pacientes con insomnio moderado y grave. No se verificaron diferencias estadísticamente significativas en términos del puntaje del BWSQ entre las semanas 12 y 14 de estudio ante el empleo de eszopiclona. Tampoco se hallaron diferencias entre ambos grupos respecto de la frecuencia de efectos adversos neurológicos y psiquiátricos durante el período de seguimiento posterior a la interrupción del tratamiento.