Durante los últimos 30 años, hubo un aumento en las tasas de prescripción de fármacos antipsicóticos para niños y adolescentes menores de 18 años en países de altos ingresos, con una prevalencia estimada de prescripción de 0,5 % en 2019. En comparación con las personas mayores, el tratamiento antipsicótico en niños y adolescentes se asocia con un mayor riesgo de efectos secundarios, como rápido aumento de peso y desregulación metabólica, que pueden conducir a obesidad, síndrome metabólico y enfermedad cardiovascular en la edad adulta.

Además, la exposición a largo plazo a antipsicóticos que aumentan la prolactina se asocia con una densidad mineral ósea reducida y un mayor riesgo de cáncer de mama. Por lo tanto, existe una asociación entre los efectos secundarios fisiológicos de los fármacos antipsicóticos y las condiciones de salud física a largo plazo.

Como la mayoría de los niños y adolescentes continúan el tratamiento hasta la edad adulta, reducir la carga de efectos secundarios de los antipsicóticos en esta población mejoraría sus resultados de salud física a corto y largo plazo.

Las guías clínicas del Reino Unido recomiendan que las decisiones de prescripción se tomen después de analizar los perfiles de efectos secundarios contrastantes de los diferentes antipsicóticos. En la práctica, tales discusiones se verían facilitadas por un sistema de clasificación de los tratamientos basado en sus perfiles de efectos secundarios relativos; sin embargo, la evidencia para informar dicha clasificación aún debe sintetizarse. Tampoco está claro si algunos grupos pediátricos podrían ser más vulnerables a las consecuencias fisiológicas de los antipsicóticos, como se observa en los adultos.

La susceptibilidad a los efectos secundarios metabólicos inducidos por antipsicóticos podría ser mayor entre los niños y jóvenes con esquizofrenia que entre aquellos con otros trastornos neuropsiquiátricos. En los niños y jóvenes con esquizofrenia, se desconoce si la mejoría de los síntomas psicóticos está asociada con una mayor magnitud de la alteración metabólica inducida por los antipsicóticos. 

Al realizar un metanálisis en red de ensayos clínicos aleatorizados (ECA) de fármacos antipsicóticos en niños y adolescentes con afecciones neuropsiquiátricas y del desarrollo neurológico, el objetivo fue investigar los efectos de diferentes antipsicóticos sobre las variables fisiológicas; explorar si la edad, el sexo, la etnia, el peso corporal inicial o un diagnóstico de esquizofrenia alteraron la vulnerabilidad a las alteraciones fisiológicas inducidas por antipsicóticos; y, en pacientes con esquizofrenia, examinar la relación entre la mejoría de los síntomas psicóticos y la gravedad de la alteración metabólica inducida por antipsicóticos. 

Se realizaron búsquedas desde el inicio de la base de datos hasta el 22 de diciembre de 2023, y se incluyeron ECA que comparaban antipsicóticos con placebo en niños y adolescentes (< 18 años) con cualquier condición neuropsiquiátrica o del desarrollo neurológico.

El tratamiento agudo se definió como un tratamiento que duró al menos 6 semanas. Si estos datos no estaban disponibles, se utilizaron los datos de los períodos de tratamiento más cercanos a 6 semanas o se excluyeron los estudios. Como la paliperidona es el metabolito activo de la risperidona, se combinaron los datos de estos fármacos. 

De los 6676 resultados de búsqueda, 47 ECA cumplieron con los criterios de inclusión. En conjunto, estos ensayos examinaron aripiprazol, asenapina, blonanserina, clozapina, haloperidol, lurasidona, molindona, olanzapina, paliperidona, pimozida, quetiapina, risperidona y ziprasidona como tratamientos para esquizofrenia, trastorno del espectro de la esquizofrenia, trastorno afectivo bipolar, ciclotimia, trastorno del espectro autista, trastorno de conducta, trastorno de conducta disruptiva, síndrome de Tourette, trastornos de tics y anorexia nerviosa.

La muestra general incluyó a 6500 niños y adolescentes, de los cuales 4366 recibieron antipsicóticos y 2134 placebo. La edad media fue 13,29 años (DE 2,14), 4075 (62,7 %) eran hombres, y 4472 (68,8 %) de raza blanca. La duración del tratamiento agudo varió de 3 a 12 semanas (mediana de 7 semanas). Tres ensayos tuvieron un alto riesgo de sesgo.

La ​​edad, el sexo, el peso corporal y la etnia de los participantes se distribuyeron uniformemente en las comparaciones de tratamientos; por esto, la muestra se consideró lo suficientemente similar como para sintetizarla en conjunto.

Para el cambio en el peso corporal, 41 ensayos compararon 13 antipsicóticos diferentes con placebo (3904 participantes con tratamiento activo, 1848 con placebo). Se observó aumento de peso con haloperidol, clozapina, olanzapina, quetiapina, risperidona o paliperidona, asenapina y aripiprazol, sin cambios con pimozida, lurasidona, blonanserina o ziprasidona. La molindona se asoció con pérdida de peso corporal.

Para el IMC, 21 ensayos compararon diez antipsicóticos diferentes con placebo (2213 tratamiento activo, 940 placebo). El IMC aumentó con quetiapina, olanzapina, risperidona o paliperidona, asenapina y aripiprazol. Se observó cierto aumento del IMC con clozapina y lurasidona. No hubo evidencia clara que sugiriera algún efecto sobre el IMC con ziprasidona. La molindona se asoció con una disminución del IMC. Por lo tanto, la molindona ocupó el puesto más alto y la quetiapina el más bajo en términos de efecto sobre el aumento del IMC. Para los triglicéridos, 26 ensayos compararon 11 antipsicóticos diferentes con placebo (2997 tratamiento activo, 1374 placebo).

Los triglicéridos aumentaron con olanzapina, quetiapina, risperidona o paliperidona, asenapina y aripiprazol. Se halló alguna evidencia de aumento de triglicéridos con clozapina y blonanserina. No hubo evidencia clara que sugiera algún efecto sobre los triglicéridos con molidona, lurasidona o ziprasidona. Por lo tanto, la lurasidona se clasificó en el primer lugar y la clozapina en el último en términos de efecto sobre los triglicéridos. La certeza de la evidencia fue muy baja en 22 (40 %) de 55 comparaciones. 

Para la prolactina, 30 ensayos compararon nueve antipsicóticos diferentes con placebo (3255 tratamiento activo, 1622 placebo). Se halló evidencia muy contundente de aumento de prolactina con risperidona o paliperidona. También se observó un aumento de prolactina con olanzapina. Ninguna evidencia sugirió algún efecto sobre la prolactina con aripiprazol, molindona, asenapina, quetiapina, lurasidona o blonanserina. Por lo tanto, el aripiprazol ocupó el primer puesto y la risperidona o la paliperidona el último en términos de efecto sobre la prolactina. La certeza de la evidencia fue muy baja en 30 (83 %) de 36 comparaciones. 

Para la glucosa en ayunas, 25 ensayos compararon 11 antipsicóticos diferentes con placebo (3052 tratamiento activo, 1371 placebo). Se halló evidencia coherente de aumento de la glucosa en ayunas con quetiapina. El aumento de la glucosa en ayunas también se asoció con clozapina, pero con mayor incertidumbre. No hubo evidencia sólida para blonanserina, ziprasidona, lurasidona, aripiprazol, olanzapina, asenapina, molindona y risperidona o paliperidona. La certeza de la evidencia fue muy baja en 55 (100 %) de las 55 comparaciones.

En cuanto al colesterol total, 25 ensayos compararon 11 antipsicóticos diferentes con placebo (3040 tratamiento activo, 1368 placebo). El aumento del colesterol total se asoció con quetiapina, olanzapina y asenapina. Se observó cierta evidencia de cambio con clozapina, pero con mayor incertidumbre. No hubo evidencia sólida para blonanserina, ziprasidona, lurasidona, risperidona o paliperidona, aripiprazol y molindona.

La certeza de la evidencia fue muy baja en 51 (93 %) de 55 comparaciones. Para el colesterol HDL, 15 ensayos compararon siete antipsicóticos diferentes con placebo (1528 tratamiento activo, 686 placebo). El aumento del colesterol HDL se asoció con risperidona o paliperidona. La certeza de la evidencia fue muy baja en 21 (100 %) de 21 comparaciones. Para el colesterol LDL, 14 ensayos compararon ocho antipsicóticos diferentes con placebo (1589 tratamiento activo; 672 placebo). No hubo evidencia sólida que sugiriera algún efecto de los antipsicóticos sobre el colesterol LDL. La certeza de la evidencia fue muy baja en 23 (82 %) de 28 comparaciones. 

Para la frecuencia cardíaca, ocho ensayos compararon siete antipsicóticos diferentes con placebo (537 tratamiento activo, 217 placebo). El aumento de la frecuencia cardíaca se asoció con la quetiapina. Se observó cierta evidencia de cambio con haloperidol, risperidona o paliperidona y aripiprazol, pero con mayor incertidumbre. No hubo evidencia sólida para olanzapina o ziprasidona. La certeza de la evidencia fue muy baja en 17 (81 %) de 21 comparaciones.

En el caso del intervalo QTc, diez ensayos compararon ocho antipsicóticos diferentes con placebo (788 tratamiento activo, 270 placebo). Se observó evidencia de aumento del QTc con ziprasidona y quetiapina, pero con cierto grado de incertidumbre. Se encontró poca evidencia con olanzapina, aripiprazol, risperidona o paliperidona, molindona y pimozida. La certeza de la evidencia fue muy baja en 14 (50 %) de 28 comparaciones.

En el caso de la PAS, nueve ensayos compararon ocho antipsicóticos diferentes con placebo (535 tratamiento activo, 189 placebo). Se observaron aumentos de la PAS con quetiapina, olanzapina, risperidona o paliperidona y aripiprazol. Se halló reducción de la presión arterial con ziprasidona, con poca evidencia de algún efecto con haloperidol y clozapina. La certeza de la evidencia fue muy baja en 17 (61 %) de las 28 comparaciones.

Los resultados de los análisis de sensibilidad que examinaron los cambios inducidos por antipsicóticos en las variables fisiológicas en niños y adolescentes con esquizofrenia sola fueron similares a los de la población más amplia de niños con trastornos neuropsiquiátricos y del desarrollo neurológico.

Se halló alguna evidencia de que los grandes aumentos inducidos por antipsicóticos en la prolactina fueron más frecuentes entre los participantes de raza blanca; sin embargo, este resultado no se mantuvo después de la corrección para comparaciones múltiples. No se halló evidencia sólida de una asociación entre posibles modificadores de efecto y cualquier otra variable fisiológica. 

Para el conocimiento de los autores, este metanálisis en red es el primero en examinar exhaustivamente los efectos fisiológicos de los fármacos antipsicóticos en niños y adolescentes con una variedad de trastornos neuropsiquiátricos y del desarrollo neurológico. Se halló una variación sustancial en el efecto de los antipsicóticos en el peso corporal, el IMC, los triglicéridos, el colesterol total, la prolactina, la frecuencia cardíaca y la presión arterial sistólica, con efectos clínicamente relevantes.

De acuerdo con estudios previos, el aumento de peso fue más común con olanzapina, quetiapina, clozapina y risperidona o paliperidona que con otros tratamientos. Además, de manera similar a los estudios en adultos, se estimó que las alteraciones de la glucemia y los lípidos en ayunas fueron mayores con quetiapina y olanzapina que con otros antipsicóticos.

Un metanálisis previo de datos observacionales sobre tratamiento antipsicótico agudo de niños y adolescentes con trastornos del espectro de la esquizofrenia sugirió que la quetiapina aumenta los triglicéridos. La quetiapina se asoció con el mayor aumento de la frecuencia cardíaca y la presión arterial sistólica. La risperidona o la paliperidona ocuparon el primer puesto en términos de cambio asociado en la prolactina, lo que es coherente con la conclusión de un metanálisis previo en pacientes pediátricos con esquizofrenia y trastornos del espectro de la esquizofrenia. La molindona ocupó el primer puesto en términos de pérdida de peso corporal asociada, lo que es coherente con datos previos de adultos con esquizofrenia.

El aripiprazol, la blonanserina, la lurasidona y la ziprasidona mostraron perfiles de efectos secundarios fisiológicos relativamente benignos. Los aumentos más destacados inducidos por antipsicóticos en la prolactina se observaron entre los participantes blancos. Sin embargo, esta asociación podría haber sido un hallazgo casual. A diferencia de un metanálisis en red similar en adultos con esquizofrenia, no se halló evidencia de que la gravedad del cambio fisiológico inducido por antipsicóticos estuviera asociada con el peso corporal, el sexo o la etnia. Además, resultados similares para niños con trastornos neuropsiquiátricos y del desarrollo neurológico en comparación con aquellos con diagnóstico de esquizofrenia sugieren una susceptibilidad uniforme a los efectos fisiológicos de los antipsicóticos en toda la población pediátrica.

Se incluyeron todos los ECA de niños y adolescentes con una variedad de trastornos neuropsiquiátricos y del desarrollo neurológico para mejorar la generalización de los hallazgos. No se encontró ninguna inconsistencia en estos metanálisis en red para los cambios en el peso, el IMC, la glucosa en ayunas, la prolactina, la PAS, la frecuencia cardíaca o el intervalo QTc, lo que respalda la solidez de los resultados. Sin embargo, se observó inconsistencia global en los metanálisis en red para los cambios en peso, glucemia y prolactina (aunque evidencia mínima sugirió inconsistencia local). También se observó inconsistencia local y global en los metanálisis en red para los cambios en colesterol total, HDL y LDL. Las posibles razones incluyen desequilibrios en la distribución de algunos modificadores de efecto en las comparaciones, efectos de ensayos pequeños y sesgo de publicación.

El haloperidol se asoció con el mayor grado de aumento de peso, lo que contrasta con las conclusiones de metanálisis en red similares en adultos con esquizofrenia. Sin embargo, este resultado podría ser un artefacto estadístico causado por un único ensayo pequeño.

Una limitación importante de este metanálisis en red es que, a excepción de los análisis de los cambios en el peso corporal, el IMC, los triglicéridos y el intervalo QTc, la confianza en la evidencia en general fue muy baja para más del 50 % de las comparaciones de tratamientos, en gran medida como resultado de una gran imprecisión en los efectos estimados. Además, la cantidad insuficiente de ensayos no permitió explorar la relación entre los cambios fisiológicos y las mejoras en la psicopatología en niños y adolescentes con esquizofrenia.

El aumento del IMC y la dislipidemia en la infancia aumentan el riesgo de enfermedades cardiovasculares en la edad adulta. Además, la exposición prolongada a antipsicóticos que aumentan la prolactina se asocia con una densidad mineral ósea reducida y un mayor riesgo de cáncer de mama. Se halló que el tratamiento agudo durante una duración media de 7 semanas con antipsicóticos como la quetiapina y la olanzapina aumentó el IMC en 1-2 kg/m²; además, los aumentos de prolactina fueron más prominentes con el tratamiento con risperidona o paliperidona que con otros antipsicóticos.

La risperidona, la quetiapina y la olanzapina son tres de los cuatro antipsicóticos más recetados en niños y adolescentes en todo el mundo y, considerando que la mayoría de estos pacientes continuarán su tratamiento antipsicótico en la edad adulta, los hallazgos tienen claras implicaciones para la práctica clínica. El aripiprazol, la blonanserina, la lurasidona, la molindona y la ziprasidona pueden considerarse, en términos generales, opciones de tratamiento más seguras. 

En conjunto, los resultados de este metanálisis en red deberían servir de base para futuras decisiones de prescripción. Sin embargo, al elegir un antipsicótico, también se deben tener en cuenta los efectos secundarios, como la sedación y los efectos extrapiramidales, así como la eficacia del tratamiento. Este enfoque se puede utilizar en toda la población pediátrica, independientemente de la demografía, la fisiología de base o el diagnóstico. 

En conclusión, se observó una variación sustancial en los efectos de los antipsicóticos en varias variables fisiológicas cuando se utilizaron en niños y adolescentes con una variedad de trastornos neuropsiquiátricos y del desarrollo neurológico. En cuanto a los cambios metabólicos, la olanzapina, la quetiapina, la risperidona, la paliperidona y la clozapina tuvieron los peores perfiles de efectos secundarios, mientras que el aripiprazol, la blonanserina, la ziprasidona, la lurasidona y la molindona tuvieron perfiles relativamente benignos.

Con respecto a la prolactina, la risperidona o la paliperidona presentaron el peor perfil, y el aripiprazol el mejor. En cuanto a los efectos hemodinámicos y del intervalo QTc, la quetiapina presentó un perfil en general malo y ningún antipsicótico tuvo un perfil consistentemente benigno en todas las variables. Estos hallazgos deberían servir de base para futuras actualizaciones de las guías tratamiento clínico.  

Los niños y adolescentes muestran respuestas fisiológicas variadas, pero clínicamente significativas a los fármacos antipsicóticos individuales.

Las guías de tratamiento para niños y adolescentes con una variedad de trastornos neuropsiquiátricos y del desarrollo neurológico deben actualizarse para reflejar el perfil distintivo de cada fármaco antipsicótico en cuanto a cambios metabólicos asociados, alteraciones de la prolactina y alteraciones hemodinámicas.

La elección del antipsicótico debe hacerse de forma individual, teniendo en cuenta las circunstancias clínicas, los beneficios y los riesgos de las opciones de tratamiento individuales y las preferencias del niño o adolescente, de su cuidador y de sus médicos. 

 Resumen y comentario objetivo: Dra. Alejandra Coarasa