El síndrome urémico hemolítico (SUH) es la causa más común de insuficiencia renal aguda (IRA) pediátrica y una de las enfermedades agudas más graves que afectan a los niños en los países occidentales, con una tasa de letalidad del 3% al 5% y un riesgo del 5% al 10% de secuelas significativas.

La enfermedad no se limita a los niños, como ocurrió claramente en el brote de toxina Shiga (Stx) producida por la infección por Escherichia coli (STEC) que se produjo en Alemania (2011), que causó >800 casos en adultos. El SUH se define como la ocurrencia simultánea de consumo de plaquetas, hemólisis microangiopática y daño agudo de órganos. En ~85% de los casos, la enfermedad se desarrolla como una complicación de una infección intestinal por STEC.

Los órganos más frecuentemente afectados son los riñones, pero la microangiopatía trombótica (MAT) también puede afectar el hígado, el cerebro, el corazón, el páncreas y la piel. La muerte está relacionada por lo general con la participación del sistema nervioso central (SNC), lo que se observa en el 17% a 52% de los casos.

El SUH-STEC todavía no tiene ningún tratamiento específico, por lo que a los niños sólo se les puede administrar cuidados de sostén: transfusiones, corrección de la acidosis y los trastornos electrolíticos, tratamiento antihipertensivo, nutrición y terapia de reemplazo renal (TRR) para la remoción de fluidos y para las anormalidades metabólicas. La tasa de diálisis durante la fase aguda del SUH-STEC varía ampliamente, de 47% a 70%, y el uso de antibióticos sigue siendo controversial.

Dada la naturaleza parenquimatosa de la lesión renal y la oligoanuria asociada, el cuidado de los pacientes con SUH se ha visto muy influenciado por el riesgo de sobrecarga de líquidos (SL) y la intervención médica por lo tanto, se caracterizó por la restricción de líquidos y la remoción (diálisis). Sin embargo, estudios recientes demostraron que la hemoconcentración y la deshidratación, que a menudo coexisten con la aparición del SUH, son factores de riesgo para la afectación hematológica, renal, y neurológica más grave y que también afectan negativamente los resultados de la enfermedad a largo plazo.

El objetivo de este estudio fue investigar si la expansión temprana de volumen (EV) puede reducir la gravedad del SUH en base a que la infusión de fluidos (IF) puede limitar la reducción del volumen intravascular, reduciendo de este modo la formación de trombos y la hipoperfusión de los órganos y el consecuente daño hipóxico e isquémico.

MÉTODOS

Una red de 56 unidades pediátricas desarrolla sus actividades en el norte de Italia desde el 28 de mayo de 2010, con el objetivo central de diagnosticar infecciones por STEC y el SUH-STEC en forma temprana, mediante la pesquisa de los casos de diarrea con sangre para la presencia de genes de Stx (1 y 2) en las heces mediante el uso de un kit comercial dot blot.

Desde el 1 de enero de 2012, dada la creciente conciencia del potencial papel de la hemoconcentración y la deshidratación en el condicionamiento de la gravedad de la enfermedad y para expandir el volumen intravascular, todos los pacientes con SUH involucrados en este programa recibieron de forma rutinaria infusiones de solución salina al momento del diagnóstico de SUH hasta llegar a su peso ideal, definido como +7% del peso de trabajo (PT) si la albúmina plasmática era >3 g/dl o +10% del PT si la albúmina plasmática era <3 g/dl.

El PT se determinó en base al peso histórico de los pacientes como informaban los padres, y en la evidencia clínica. Todos los casos comenzaron el protocolo de infusión el mismo día del diagnóstico de SUH (a menudo antes de la remisión al centro del estudio) con 10 a 15 ml/kg por hora (en función de la gravedad de la deshidratación) de solución salina al 0,9%.

Después de pocas horas, una vez que todos los resultados de laboratorio estaban disponibles y las condiciones clínicas fueron más claras, la solución era regularmente cambiada a solución de dextrosa (5%) con ClNa 130 mEq/L. Una vez que se alcanzaba el PT, se reducía la infusión y continuaban manteniendo el peso objetivo.

Para evitar la SL peligrosa, el peso corporal de los pacientes fue estrictamente controlado cada 12 horas. El volumen de eyección se estimó de vez en cuando y se utilizó como un marcador sustituto del volumen circulante, y tanto el peso objetivo como la infusión se ajustaron en consecuencia.

Los autores revisaron los expedientes de todos los niños con diagnóstico de SUH-STEC derivados al centro de atención de los autores entre enero de 2012 y diciembre de 2014 (grupo B) para recolectar información detallada sobre edad, peso, presión arterial, frecuencia cardíaca, urea, creatinina (Cr), lactato deshidrogenasa (LDH), ácido úrico, niveles de albúmina plasmática y hemoglobina, y recuento de plaquetas; longitud de la hospitalización, tratamiento en UCIP, y TRR; eventos neurológicos significativos (convulsiones, coma, confusión, síndromes piramidales o extrapiramidales) y otras complicaciones durante la fase aguda (incluyendo muerte); y secuelas sistémicas y renales.

Las secuelas renales fueron categorizadas como mayores, enfermedad renal crónica (ERC) etapa 2 a 5 (FGe <90 ml/min/1,73 m2), o menores, ERC etapa 1 (definida como proteinuria anormal o microalbuminuria o hipertensión con un FGe ≥90 ml/min/1,73 m2). Se utilizó la fórmula de Schwartz para calcular el FGe. Las secuelas renales a largo plazo se basaron en un mínimo seguimiento de 12 meses después de la enfermedad aguda. 

En presencia de MAT activa (consumo de plaquetas, hemólisis, y daño renal), el diagnóstico de SUH-STEC se basó en la detección fecal de Stx S libre y/o aislamiento de TEC y/o la detección de anticuerpos antilipolisacárido de suero contra los serotipos de STEC más comúnmente asociados con SUH: O26, O157, O103, O111, y O145.

Los pacientes con SUH atípico (por ejemplo, familiar, recurrente, asociado con otras causas específicas tales como la desregulación del complemento, acidemia metabólica, SIDA, infección neumocócica, drogas), fueron excluidos. Los muy pocos pacientes con diarrea seguida por SUH que fueron negativos para Stx en las heces y para los anticuerpos antilipopolisacáridos contra los 5 serotipos "top" de la STEC fueron pesquisados para la desregulación genética del complemento.

En el lugar del estudio, la TRR para SUH-STEC generalmente se considera cuando los pacientes están anúricos y tienen un nivel de urea > 250 mg/dl o una SL intravascular significativa.

Los parámetros clínicos y de laboratorio que indican el curso de la enfermedad se compararon con aquellos pacientes de un número igual de secuencia histórica (no seleccionado) remitidos al centro donde se realizó el estudio en el período 2006 a 2009 (grupo A), cuando los pacientes no fueron infundidos de forma activa o la ingesta de líquidos se restringió francamente.

Los pacientes ingresados en 2010 y 2011 no pudieron servir como controles porque durante ese período específico la política de administración de fluidos en este centro estaba cambiando, con algunos pacientes simplemente no restringidos o escasamente infundidos, lo que lleva a un enfoque de manejo equívoco.

El Comité de Ética del hospital del estudio fue informado acerca del estudio, el cual se llevó a cabo de acuerdo con las normas éticas de la institución.

Análisis estadístico
Los datos se expresan como valores de media ±DS o valores de mediana y los percentil 25 y 75 (Rango intercuartil [RIC]).

Se utilizó t de Student y χ2 para comparar las variables continuas y categóricas, respectivamente, entre los 2 grupos de tratamiento. En caso de no normalidad (plaquetas, Cr, urea, LDH), las variables continuas fueron transformadas logarítmicamente antes de realizar las pruebas.

Para comparar el riesgo de resultados categóricos seleccionados en el grupo A frente al grupo B, los autores calcularon relaciones de riesgo (RR) univariados y el 95% de los intervalos de confianza (ICs). Cuando la RR no era cuantificable (a causa de resultados 0) o cuando había <5 resultados en los 2 grupos combinados, se utilizó la prueba exacta de Fisher.

Para comparar la duración de la estadía en el hospital en el grupo A en comparación con el grupo B, se calculó la relación de la media geométrica.

Para el cálculo de los riesgos de cualquier resultado categórico en relación con los niveles de hemoglobina, los autores realizaron dos modelos univariados de regresión logística para calcular odds ratio (OR) por miligramo por decilitro de hemoglobina en los grupos A y B, respectivamente. Entonces calcularon los riesgos pronosticados (P) en cada grupo de tratamiento usando la fórmula P= odds / (1 + odds). Los análisis se realizaron con Stata 13 (Stata Corp, College Station, TX).

RESULTADOS

El grupo de control (grupo A) y el grupo de pacientes tratados con EV (Grupo B) consistió en 38 sujetos cada uno. No hubo diferencias significativas entre los grupos en distribución por sexo, edad, peso, días de enfermedad antes del diagnóstico de SUH, presión arterial, recuento de glóbulos blancos, hemoglobina, niveles de albúmina y ácido úrico, o el recuento de plaquetas al momento del diagnóstico, y la media de niveles de Cr y de LDH fueron significativamente menores en el grupo B, lo que demuestra su diagnóstico más precoz en comparación con los controles.

Todos los pacientes en el grupo B fueron inicialmente infundidos activamente independientemente de su producción de orina, de acuerdo con los métodos del estudio, y como era de esperar la infusión condujo a un aumento significativo del peso corporal al inicio del curso de la enfermedad, con una ganancia de peso media de 1,65 ± 1,43 kg (+ 12,5%) después de 48 horas. Los pacientes del grupo A tenían un peso corporal bastante estable debido a la estricta limitación de la ingesta de líquidos o a la eliminación activa de líquido por medio de la diálisis.

Evaluación de laboratorio
Hubo un claro y clínicamente relevante aumento en la concentración de Cr, urea, LDH y ácido úrico en el grupo A (con el valor promedio más alto alcanzado después de 24-48 horas), mientras que el grupo B mostró ya sea una disminución progresiva y regular (ácido úrico) o un nivel estable de los parámetros (LDH, Cr, urea). En particular, el nivel de urea (el más relevante para la indicación de diálisis) alcanzó una diferencia estadísticamente significativa a las 24 y 48 horas, con el grupo A mayor que el grupo B. No se observaron diferencias entre los grupos en la presión arterial sistólica o diastólica.

Los niveles pico medios (y RIC) de todos los parámetros de laboratorio relacionados con la MAT fueron significativamente mayores en el grupo A: Cr 5,06 (1,74-6,57) vs 2,31 (0,84 a 4,18) mg/dl (P=0,03), urea 210,5 (128-251) vs 141,5 (99 a 224) mg/dl (P=0,05), y LDH 5631 (2840-7260) vs 3652 (1774-4505) UI/l (P=0,02). La mediana de los recuentos de plaquetas fueron significativamente menores en el grupo B que en el grupo A: 50,5 (23-68) × 103/mm3 vs 25 (17-58) × 103/mm3 (P=0,04).

Evaluación de resultados
Los pacientes del grupo A necesitaron TRR significativamente más a menudo que los del grupo B (57,9% vs 26,3%; RR 0,45; P=0,01), sin ninguna diferencia en el número de días de TRR antes de  la recuperación de la función renal: 4 (2,5-11,5) en el grupo A y 3 (2,75-11,5) en el grupo B (P=0,84).

Los niveles pico de Cr y urea de los pacientes que se sometieron a TRR y los que no lo hicieron en el grupo A y B no eran diferentes.

La afectación del SNC clínicamente evidente no fue estadísticamente diferente (P=0,06), y el número de días en UCIP y en el hospital reveló resultados significativamente mejores en pacientes infundidos activamente en comparación con los controles. Lo mismo es válido para las secuelas a largo plazo.

Dos de los pacientes del grupo A murieron en forma temprana de la afectación del SNC, y 1 sufrió discapacidad visual grave e irreversible e IRC progresiva; ningún paciente murió en el grupo B, pero 1 desarrolló diabetes mellitus insulino dependiente.

Para excluir la posibilidad de que casos más leves estuvieran siendo excesivamente representados en el grupo B, los autores realizaron un análisis adicional restringido a los casos más severos (Cr >2 mg/dl al inicio del estudio) de ambos grupos A y B. Incluso en este escenario, se confirmó claramente el mejor resultado en el grupo B (n=12) en comparación con el grupo A (n=20) así como la necesidad de TRR (41,7% vs 70%; P=0,11), participación del SNC (8% vs 29%; p=0,39), y secuelas a largo plazo (13,8% vs 37,8%; p<0,03). El riesgo previsto de complicaciones combinadas a corto y a largo plazo en el grupo A mostró una fuerte asociación con el nivel de hemoglobina basal (OR 1,57 por g/dl; IC 95%, 1,1 a 2,24; P=0,01).

En el grupo B, la infusión activa condujo a una relación sustancialmente más débil (OR 1,16 por g/dl; IC 95%, 0,87 a 1,54; P=0,32). Los efectos de la EV fueron particularmente evidentes en la hemoglobina basal alta (>10 g/dl), donde el grupo A tuvo un riesgo de complicaciones a corto y a largo plazo de 88% (15/17), en comparación con sólo el 29% (5/17) en el grupo B (P=0,01).

Ninguno de los pacientes en el grupo B experimentó una complicación grave atribuible a la EV. En particular, no hubo una diferencia significativa entre los grupos en la presión arterial a pesar de la SL inducida en el grupo B, y 1 paciente que presentó un cuadro compatible con SL (hipertensión) tarde en el curso de la enfermedad se recuperó rápidamente después de una sola dosis de furosemida.

DISCUSIÓN

Los resultados del estudio de los autores muestran, por primera vez, que la EV temprana en el curso del SUH-STEC tiene un impacto importante y positivo en la tasa de letalidad, en la afectación del SNC, en la necesidad de TRR, y en los resultados a largo plazo, por lo tanto, reduciendo significativamente la carga de enfermedad del individuo y del cuidado de la salud. 

En los pacientes con infección por STEC tratada antes del inicio del SUH, el potencial papel de la IF en mitigar la MAT posterior no es un concepto nuevo, y también se sabe que la hemoconcentración (un marcador sustituto de la deshidratación) en pacientes con SUH-STEC activo se asocia con enfermedad más grave. Sin embargo, no se sabe si la EV temprana en el curso de la enfermedad puede tener efectos beneficiosos después de que se ha desarrollado el SUH, dado que la MAT y la lesión multiorgánica aguda ya están en curso.

Debido a que no hay un tratamiento específico para el SUH-STEC, sólo es posible utilizar las medidas de sostén (transfusiones, diálisis, medicamentos antihipertensivos, y nutrición apropiada), incluyendo el manejo de fluidos, que tradicionalmente se basa en evitar la SF porque los pacientes a menudo tienen oliguria o anuria.
Sin embargo, debido a que la enfermedad sigue a algunos días de diarrea y a una ingesta reducida de alimentos, no es raro que los pacientes estén deshidratados y hemoconcentrados en el inicio de la MAT. El 33% de los pacientes en el presente estudio tenían niveles normales a elevados de hemoglobina en el momento del diagnóstico a pesar del proceso hemolítico en curso, y este hallazgo sólo puede explicarse por la hemoconcentración concomitante.

En el caso de la MAT en curso, la deshidratación puede no ser fácil de identificar. Los resultados de laboratorio son de poca ayuda debido a la pérdida capilar de proteínas causada por el daño endotelial y la severa proteinuria con la consiguiente baja de los niveles de las proteínas plasmáticas; por lo tanto, no es realista confirmar la deshidratación en base a la concentración de proteínas plasmáticas por encima de lo normal. Lo mismo es verdad para el hematocrito (por lo general elevado en la deshidratación) debido a la naturaleza hemolítica de la enfermedad. Por último, la pérdida de peso también es poco fiable porque a menudo es parcial o está totalmente contrarrestada por el edema periférico (disminución de la presión oncótica).

Estos dilemas diagnósticos e incertidumbres en la cabecera de un niño con IRA y un riesgo inminente de anuria significativa hacen que los médicos tiendan a ser muy cuidadosos en la administración de fluidos.

En el caso de depleción intravascular de volumen y hemoconcentración asociada, la MAT será más grave como consecuencia de 2 mecanismos: primero, aumenta la viscosidad de la sangre, que, además de reducir la perfusión de los órganos per se, favorece la formación de trombos que en última instancia de nuevo reduce la perfusión de los órganos; segundo, el flujo reducido de sangre no sólo conduce a hipoperfusión directa, sino que también favorece la formación de trombos por la desaceleración de la circulación sanguínea, reduciendo así el suministro de sangre a los tejidos periféricos. Ambos mecanismos en última instancia disminuyen la oxigenación celular y aumentan el daño tisular isquémico. 

Teniendo en cuenta esta fisiopatología, es claramente teóricamente posible que la EV temprana puede ser capaz de reducir o incluso prevenir el daño renal grave y el daño de los tejidos de otros órganos, mejorando la perfusión de los órganos, minimizando la isquemia, previniendo el desequilibrio tubular glomerular, y manteniendo el flujo tubular. El nivel más bajo de LDH en el grupo B sugiere que el efecto beneficioso de la EV implica también la perfusión sistémica de los órganos debido a que los niveles muy altos alcanzados en el SHU no se explican por la hemólisis solamente pero son el resultado del daño tisular isquémico de múltiples órganos.

En este estudio, la EV temprana obtuvo una disminución >50% en la necesidad de TRR (26% vs 57%) en comparación con el tratamiento estándar. Parece importante señalar que un extenso metaanálisis (total de 1370 casos) conduce a una tasa global de diálisis en el SUH-STEC de 60,1% (media de todas las tasas reportadas y ponderados por numerosidad).

La observación de los autores de que los pacientes infundidos activamente mostraron una significativa disminución de la concentración de ácido úrico, mientras que más del 75% de los pacientes con manejo estándar tenían niveles de ácido úrico en el potencial rango de nefrotoxicidad (RIC 8,1 a 11,5 mg/dl a las 48 horas), sugiere que el mejor resultado puede ser consecuencia de la reducción de la toxicidad del urato.

Obviamente, la generosa IF con IRA conlleva el riesgo de retención de líquidos y SL. La hiponatremia se puede evitar utilizando soluciones isotónicas, y el riesgo de SL requiere un cuidadoso y frecuente seguimiento del estado de hidratación del paciente, incluyendo el peso corporal cada 12 horas, la presión arterial, la producción de orina, y de vez en cuando, en situaciones poco claras, la evaluación del volumen intravascular por ecocardiografía u otros dispositivos no invasivos.

En la experiencia de los autores la SL nunca ha sido un problema para la depleción intravascular severa debido a las condiciones antes mencionadas típicamente asociadas con SUH-STEC (deshidratación y pérdida capilar). De hecho, el régimen de los autores de su infusión "tratar con el peso" podría subestimar las necesidades intravasculares debido a las pérdidas vasculares considerables y permanentes, y las mismas necesidades podrían ser diferentes en diversas etapas de la enfermedad. 

El presente estudio tiene 2 limitaciones principales, debido a su naturaleza retrospectiva, pero una vez que se hizo evidente que los pacientes que recibían infusión de líquidos tenían mejores resultados, parecía poco ético llevar a cabo un ensayo clínico aleatorizado que habría negado a algunos pacientes un tratamiento que potencialmente la salvaría la vida.

La primera limitación es que los pacientes que recibieron EV precoz (grupo B) tenía niveles más bajos de Cr al inicio del estudio ya que podrían haberse beneficiado del diagnóstico precoz y la consiguiente derivación temprana a un centro especializado, permitido por el programa de pesquisa de los autores para la infección por STEC y la mayor conciencia de la asociación SUH-STEC entre los pediatras en el área de influencia, como se sugiere (aunque no está probado) por la mediana de días de enfermedad antes del diagnóstico de SUH en los 2 grupos (6 vs 4). Aunque ellos pueden haber sido diagnosticados antes, sus recuentos de plaquetas inferiores excluyen claramente una enfermedad más leve. Por otra parte, todos los ORs siempre fueron ajustados por la Cr basal, como así como los niveles basales de otras variables relevantes.

Además, los autores creen que el diagnóstico precoz por sí solo no puede explicar el curso claramente más leve de la enfermedad en el grupo B. Al respecto, se destaca que los 2 casos fatales en el grupo A fueron ambos diagnosticados a tiempo (con Cr <2 mg/dl), pero la derivación precoz per se no pudo prevenir el compromiso severo del SNC que condujo a la muerte.

Puede argumentarse que el aumento de la conciencia en la zona de influencia ha llevado al diagnóstico de casos más leves (casos no diagnosticados previamente), y esto podría haber causado una sobrerrepresentación de los casos más leves en el grupo B, lo que explica los mejores resultados atribuidos a la EV. Para disipar cualquier posible duda, los autores hicieron un análisis adicional restringido a los casos más graves (línea de base Cr >2 mg/dL) en ambos grupos, que confirmó los mejores resultados en el grupo B.

La segunda posible limitación es que los cambios en la política de TRR con el tiempo puede haber llevado a un sesgo de tratamiento; esta posibilidad fue considerada cuidadosamente, pero los pacientes sometidos a TRR en ambos grupos tenían el mismo pico de Cr media y niveles de urea que los que no se sometieron, lo que sugiere que no hubo cambio. Por último, se puede argumentar que los mejores valores de laboratorio observados en el Grupo B pueden simplemente ser el resultado de la dilución de solutos, pero el aumento de peso corporal (12%) no puede dar cuenta de las diferencias observadas en las concentraciones de solutos.

CONCLUSIONES

La experiencia de los autores indica que las medidas de apoyo se basan en inducir la EV por medio de infusiones activas en forma precoz después del diagnóstico de SUH-STEC lo que puede en gran medida mejorar los indicadores relacionados con la MAT y los resultados tanto a corto como a largo plazo, reducir la carga personal y los costos sociales.

El estado de hidratación de los pacientes con SUH debe evaluarse cuidadosamente el momento del diagnóstico (particularmente si el hematocrito es >30%). Incluso en una etapa temprana de la enfermedad, cuando solamente está presente la diarrea con sangre, estos niños deben ser vigorosamente hidratados. La deshidratación intravascular se debe comprobar inmediatamente en la admisión y, si se confirma, debe ser rápidamente corregida mediante la administración de solución salina isotónica, independientemente de los niveles de proteínas del plasma.

Comentario

El SUH una de las causas más frecuentes de IRA en la infancia, siendo su tratamiento exclusivamente de sostén ya que no se cuenta con una terapéutica específica. El presente estudio evalúa la expansión de volumen generosa en forma precoz en pacientes con diagnóstico de SUH-STEC. Los autores sugieren  que esta medida puede reducir la formación de trombos y el daño isquémico de los órganos, lo que llevaría a mejores resultados a corto plazo y a reducir las secuelas a largo plazo. Serán necesarios más estudios a largo plazo y en diferentes escenarios para corroborar los resultados presentados.

Resumen y comentario objetivo: Dra. Alejandra Coarasa