Vepdegestrant: terapia contra tumores hormonodependientes

En los tumores hormonodependientes, como el cáncer de mama con receptores de estrógenos (ER) positivos y el cáncer de próstata con receptores de andrógenos (AR) positivos, la terapia endocrina es una estrategia fundamental. Sin embargo, la resistencia adquirida a estas terapias representa un desafío clínico significativo.

Uno de los mecanismos centrales de resistencia involucra alteraciones en la interacción del receptor con su ligando, lo que permite la activación del receptor en ausencia de la hormona correspondiente o incluso en presencia de fármacos antagonistas.

Un mecanismo clave en este contexto son las mutaciones en los dominios de unión al ligando (LBD, por sus siglas en inglés) de los receptores hormonales. En el caso del receptor de estrógenos, mutaciones como Y537S y D538G permiten la activación constitutiva del receptor, independientemente de la presencia de estrógeno. Estas mutaciones inducen un cambio conformacional que estabiliza la forma activa del receptor, promoviendo la transcripción génica estrogénica aún en condiciones de deprivación hormonal o tratamiento con inhibidores de la aromatasa.

De manera análoga, en el cáncer de próstata, mutaciones en el receptor de andrógenos —como T878A o F877L— permiten que el receptor se active con niveles bajos de andrógenos o incluso respondan de manera agonista a antiandrógenos, como enzalutamida.

Además de las mutaciones puntuales, la expresión de variantes del receptor que carecen del dominio de unión al ligando también ha sido identificada como un mecanismo de escape terapéutico. En el cáncer de próstata, la variante AR-V7, que carece del LBD, pero mantiene la capacidad de transactivación, se asocia con resistencia a agentes como abiraterona y enzalutamida. Este tipo de alteración evita por completo la dependencia del ligando, permitiendo la activación continua del receptor y la progresión tumoral. En conjunto, estos mecanismos de resistencia que modifican la interacción ligando-receptor subrayan la necesidad de desarrollar terapias dirigidas a otros dominios funcionales o combinaciones terapéuticas más efectivas.

Los inhibidores de la proteína de degradación dirigida (PROTAC) representan una innovadora estrategia terapéutica en el tratamiento del cáncer. A diferencia de los fármacos tradicionales, que inhiben temporalmente las proteínas diana, los PROTAC facilitan su degradación completa mediante el sistema ubiquitina-proteasoma, reclutando enzimas E3 ligasas para marcar las proteínas cancerígenas con ubiquitina y promover su eliminación. Esta tecnología permite atacar objetivos considerados "indrogables", como factores de transcripción o proteínas sin sitios activos definidos, ofreciendo mayor especificidad y reduciendo el riesgo de resistencia.

El estudio VERITAC-2 es un ensayo clínico fase 3 que evaluó la eficacia y seguridad de vepdegestrant, un degradador del receptor de estrógenos tipo PROTAC, administrado por vía oral, en pacientes con cáncer de mama avanzado ER positivo y HER2 negativo. Se comparó vepdegestrant con fulvestrant, un degradador selectivo de RE que se administra por vía intramuscular. El objetivo primario fue la supervivencia libre de progresión, especialmente en el subgrupo con mutaciones en el gen ESR1, que son frecuentes en este contexto y representan un mecanismo común de resistencia a la terapia endocrina.

En el subgrupo de pacientes con mutaciones ESR1 (43 % de los participantes), vepdegestrant demostró una mediana de supervivencia libre de progresión (PFS) significativamente mayor que fulvestrant (5.0 vs. 2.1 meses; HR 0,58; p<0,001). Sin embargo, en la población global del estudio no se alcanzó significancia estadística en la PFS (3.8 vs. 3.6 meses; HR 0,83; p=0,07). La tasa de respuesta objetiva también fue superior con vepdegestrant en pacientes con ESR1 mutado (18.6 % vs. 4 %). Estos hallazgos sugieren que vepdegestrant podría representar una nueva opción terapéutica en este subgrupo de pacientes que actualmente cuenta con alternativas limitadas tras la progresión a terapias estándar.

En cuanto a la seguridad, vepdegestrant mostró un perfil de toxicidad manejable, con la mayoría de los eventos adversos siendo de grado 1 o 2. Los eventos más comunes fueron fatiga, náuseas y elevación de enzimas hepáticas. El 2,9 % de los pacientes interrumpió el tratamiento por toxicidad. Aunque se observaron casos de prolongación del intervalo QT, no hubo consecuencias clínicas severas. En conjunto, los resultados respaldan el potencial de vepdegestrant como un nuevo agente oral con un mecanismo de acción directo y eficaz en la degradación del receptor de estrógenos, particularmente útil en pacientes con mutaciones en ESR1.

En conclusión, los avances en la comprensión de los mecanismos de resistencia en tumores hormonodependientes, como las mutaciones en los receptores hormonales y las variantes carentes de dominios de unión al ligando, han subrayado la necesidad de innovaciones terapéuticas. Estrategias emergentes como los PROTAC, ejemplificadas por vepdegestrant, ofrecen un enfoque disruptivo al facilitar la degradación completa de proteínas clave como el receptor de estrógenos.