Berberina ursodeoxicolato (HTD1801) para o tratamento do diabetes tipo 2

O diabetes tipo 2 (DM2) é um dos distúrbios metabólicos mais comuns em todo o mundo. A doença decorre, predominantemente, de uma secreção inadequada de insulina pelas células β pancreáticas, associada à resistência periférica à insulina, caracterizada pela resposta diminuída dos tecidos-alvo à ação desse hormônio, resultando em disfunção da homeostase glicêmica.Em estados de excesso nutricional, a hiperglicemia e a hiperlipidemia são frequentemente observadas, contribuindo para a intensificação da resistência à insulina e da inflamação crônica de baixo grau. Além disso, o diabetes tipo 2 está frequentemente associado a outras disfunções metabólicas crônicas, que podem agravar o curso da doença e impactar negativamente o prognóstico.

Embora existam várias classes de medicamentos hipoglicemiantes aprovados, a eficácia geral no controle do DM2 permanece insatisfatório. Portanto, existe uma demanda significativa por medicamentos antidiabéticos que possam abordar de forma abrangente, não apenas no controle glicêmico, mas também sobre os múltiplos fatores de risco metabólicos associados ao diabetes tipo 2.

Berberina ursodeoxicolato (HTD1801), um modulador metabólico anti-inflamatório do eixo intestino-fígado, administrado por via oral,

que representa uma nova entidade molecular com mecanismo de ação duplo — ativação da AMPK e inibição do inflamassoma NLRP3. Trata-se de um sal iônico de berberina e ácido ursodeoxicólico, representando uma nova entidade molecular que oferece a possibilidade de terapia combinada para doenças metabólicas crônicas e hepáticas não virais em um único tratamento. A berberina atua principalmente como um ativador da AMP quinase, que se espera promover a utilização de glicose e ácidos graxos livres, diminuindo, portanto, a inflamação e melhorando a resistência à insulina. O ácido ursodeoxicólico tem sido usado para o tratamento de distúrbios hepatobiliares e condições colestáticas.

Para avaliar os efeitos no DM2, Ji e colaboradores (2025) realizaram um estudo de eficácia e segurança do HTD1801 em pacientes com a doença crônica que estava inadequadamente controlada com dieta e exercício.

Os pesquisadores realizaram um ensaio clínico randomizado de fase dois, duplo-cego, controlado por placebo e com duração de doze semanas, conduzido na China entre março de 2022 e janeiro de 2023. Incluíram pacientes com DM2 que passaram por oito ou mais semanas de dieta e exercício, apresentavam nível de hemoglobina A1c (HbA1c) entre 7,0% e 10,5% e nível de glicemia de jejum (GJ) inferior a 250,5 mg/dL. Os pacientes foram randomizados na proporção de 1:1:1 para placebo, HTD1801 500 mg duas vezes ao dia e HTD1801 1000 mg duas vezes ao dia. O resultado primário foi a alteração do nível de HbA1c da linha de base até a semana doze. Os secundários incluíram parâmetros glicêmicos, hepáticos e cardiometabólicos.

Dos 129 pacientes com DM2 que entraram no período de run-in, 113 (idade média de 54,3 anos; 41 mulheres e 72 homens) foram randomizados. Entre esses pacientes, a média do nível de HbA1c foi de 8,2%, o índice de massa corporal (IMC) foi de 25,5 e o nível de GJ foi de 160,7 mg/dL. Os pacientes apresentavam outras características de disfunção metabólica, incluindo colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL-c) próximo ao limite superior do normal e triglicerídeos elevados. No geral, 97,3% dos pacientes completaram o estudo, e nenhum descontinuou devido a um evento adverso.

O resultado primário foi alcançado com reduções significativas e dose-dependentes no nível de HbA1c após doze semanas de tratamento com HTD1801 em comparação com o placebo. A melhora no nível foi observada com ambos os grupos de tratamento com HTD1801 na semana oito e continuou a aprimorar, sem nenhum platô evidente na semana doze.

O número de pacientes que atingiram os limites de nível de HbA1c alvo (<7,0% e <6,5%) aumentou com a dose e a duração do tratamento, com o dobro de pacientes no grupo de 1000 mg atingindo um nível de HbA1c inferior a 6,5% na semana doze em comparação com a semana oito.

De forma consistente com as reduções no nível de HbA1c, o HTD1801 foi associado à melhora nos marcadores do metabolismo da glicose e da resistência à insulina. Diminuições médias dose-dependentes no nível de GJ foram observadas com ambas os grupos de HTD1801 em comparação com o placebo. Ademais, também foram observadas reduções dose-dependentes no nível de glicose plasmática pós-prandial de 0,5 hora, na avaliação do modelo homeostático para resistência à insulina (HOMA-IR) e no nível de peptídeo C em jejum. Entretanto, não foram observadas diferenças entre HTD1801 e placebo na insulina em jejum, na alteração da insulina pós-prandial de 0,5 hora ou nos níveis de peptídeo C pós-prandial de 0,5 hora.

O tratamento com HTD1801 resultou em reduções dose-dependentes nos níveis de colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL-c) e de colesterol não-HDL da semana quatro até a semana doze. Diminuições nos níveis de triglicerídeos também foram observadas com o fármaco. O nível de colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL-c) permaneceu inalterado em relação à linha de base em todos os grupos de tratamento.

O nível de proteína C-reativa de alta sensibilidade (PCR-as), um marcador de inflamação e risco cardiovascular, diminuiu em todos os grupos de tratamento na semana doze. O peso corporal permaneceu estável entre os grupos de tratamento ao longo do estudo.

Apesar da maioria dos pacientes apresentar bioquímica hepática dentro da faixa normal na linha de base, os pacientes tratados com HTD1801 apresentaram reduções nos níveis de alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST) e γ-glutamiltransferase (GGT) na quarta semana. As melhoras nas bioquímicas hepáticas com 1000 mg duas vezes ao dia mantiveram uma tendência de queda até a semana doze. Nenhuma mudança significativa no parâmetro de atenuação controlada (CAP) foi observada em nenhum grupo.

O tratamento com HTD1801 foi geralmente seguro e bem tolerado. Eventos adversos emergentes do tratamento, geralmente leves em gravidade, ocorreram em 15 pacientes no grupo placebo, 17 no de 500 mg e 27 no de 1000 mg. O mais comum foi a hiperlipidemia, que ocorreu em 3 pacientes em cada um dos grupos de 500 mg e 1000 mg e em 2 pacientes que receberam placebo. Um paciente randomizado para o grupo de 1000 mg experimentou um evento de hipoglicemia, que foi leve em gravidade e considerado não relacionado ao medicamento do estudo.

Ademais, quatro pacientes experimentaram eventos adversos emergentes do tratamento graves, incluindo hipertrigliceridemia (grupo placebo), hemorragia retiniana (500 mg), hiperlipidemia (1000 mg) e aumento do nível de creatina fosfoquinase no sangue (1000 mg).

Ji et al. (2024) demonstraram que o HTD1801 promoveu melhorias significativas nos principais parâmetros glicêmicos, cardiometabólicos e hepáticos em pacientes com diabetes tipo 2, independentemente da gravidade basal da doença. Os efeitos foram mais pronunciados em indivíduos com HbA1c ≥ 8,5%, sugerindo um benefício potencial em subgrupos de maior risco. Esses achados reforçam o potencial do HTD1801 como uma abordagem terapêutica abrangente, capaz de atuar sobre múltiplas comorbidades que agravam o curso clínico e o prognóstico do DM2.