Uso não indicado de testosterona aumenta em 50% o risco de eventos cardiovasculares maiores em 10 anos

A deficiência de testosterona é comum em homens no processo de envelhecimento e manifesta-se frequentemente com sintomas sexuais, fadiga e alterações na composição corporal. Além dessas características, seus baixos níveis foram associados a um perfil cardiometabólico adverso e a uma maior mortalidade em longo prazo, deixando em aberto se a testosterona é apenas um marcador do estado de saúde subjacente ou um fator de risco modificável para a saúde vascular.

A terapia com testosterona (TT) pode melhorar sintomas selecionados e parâmetros fisiológicos em homens com hipogonadismo confirmado, sendo recomendada pelas diretrizes atuais. Contudo, ela permanece como uma das intervenções mais debatidas: se por um lado a reposição fisiológica pode teoricamente melhorar a saúde metabólica e reduzir o risco cardiovascular futuro, por outro pode elevar esse risco por meio de mecanismos como eritrocitose e alterações na pressão arterial.

Apesar do arcabouço claro das diretrizes para o uso aprovado em bula (on-label), o uso real da TT expandiu-se acentuadamente nas últimas duas décadas para além do hipogonadismo orgânico clássico. Grande parte desse crescimento ocorreu sem novas indicações formais, levantando a preocupação de que uma proporção significativa dos inícios de tratamento ocorra na ausência de hipogonadismo bioquímico.

Diante disso, permanece aberta uma questão central: entre os homens que recebem TT na rotina assistencial, o risco cardiovascular difere segundo a presença ou ausência de hipogonadismo? Consequentemente, fica incerto se a segurança cardiovascular associada à testosterona reflete o fármaco em si, o contexto biológico em que é prescrito ou ambos.

Para sanar essa lacuna, Kerniss et al., (2026) realizaram uma grande coorte global e multi-institucional de novos usuários de testosterona para comparar homens tratados com versus sem evidência de hipogonadismo. Eles avaliaram a incidência de eventos cardiovasculares adversos maiores (MACE), mortalidade e desfechos relacionados ao longo de até dez anos, além de analisarem a heterogeneidade por raça/etnia e hematócrito basal.

Para isso, os autores utilizaram dados secundários provenientes da rede TriNetX Global Collaborative Network, contemplando 123 organizações de saúde distribuídas pelas Américas, Europa, Oriente Médio, África e Ásia-Pacífico. A população do estudo foi constituída por homens com idades entre 30 e 75 anos.

A classificação dos participantes dividiu os iniciadores de TT em dois grupos distintos. O grupo tratado com evidência de hipogonadismo incluiu pacientes que apresentavam diagnóstico de hipofunção testicular ou comprovação laboratorial de testosterona total igual ou inferior a 300 ng/dL ou testosterona livre igual ou inferior a 60 pg/mL. Por sua vez, o grupo tratado sem evidência de hipogonadismo reuniu homens expostos à TT sem registros de hipofunção testicular, sem códigos de sintomas sexuais correlatos e sem níveis documentados de testosterona abaixo dos pontos de corte definidos.

O acompanhamento dos pacientes iniciou-se no primeiro dia após a data-índice e estendeu-se até a primeira ocorrência do desfecho de interesse, última atividade clínica registrada ou o limite máximo de 3.650 dias (10 anos). O desfecho primário estabelecido foi a ocorrência de MACE, definido como o composto de infarto do miocárdio, AVC isquêmico, parada cardíaca ou mortalidade por todas as causas. Como desfechos secundários, avaliaram-se isoladamente o infarto do miocárdio, o acidente vascular cerebral (AVC) isquêmico, a insuficiência cardíaca, a embolia pulmonar e a mortalidade geral. Adicionalmente, a apendicite aguda foi prespecificada exclusivamente como desfecho de controle negativo por não guardar relação biológica plausível com a terapia androgênica ou com o risco vascular.

Antes do pareamento por escore de propensão, o estudo identificou 358.957 homens com idades entre 30 e 75 anos que iniciaram TT, dos quais cerca de um terço (n = 127.152; 35,4%) recebeu o tratamento sem evidência documental de hipogonadismo e 231.805 iniciaram a terapia com indicação documentada. Na coorte bruta, os indivíduos do grupo com hipogonadismo apresentavam uma carga substancialmente maior de comorbidades cardiometabólicas no basal, destacando-se maior prevalência de obesidade (23,2% vs 6,5%), hipertensão arterial (39,1% vs 14,0%), doença renal crônica (4,2% vs 1,6%) e dependência de nicotina (10,0% vs 4,2%). Após o pareamento por escore de propensão na proporção de 1:1, foram retidos 113.554 pares altamente equilibrados, reduzindo significativamente as diferenças entre as coortes comparadas.

No acompanhamento longitudinal de até 10 anos da população pareada, o início da TT sem evidência de hipogonadismo associou-se a um risco significativamente superior de MACE e mortalidade geral. A incidência acumulada de MACE em 10 anos foi de 16,53% no grupo sem hipogonadismo versus 11,83% no grupo com hipogonadismo. A mortalidade por todas as causas exibiu uma elevação ainda mais acentuada, atingindo 10,71% versus 5,99%. Entre os desfechos secundários, observaram-se riscos aumentados para acidente vascular cerebral isquêmico, parada cardíaca e insuficiência cardíaca. O infarto agudo do miocárdio (4,32% vs 4,16%) e a embolia pulmonar (2,50% vs 2,43) demonstraram pequenos incrementos no risco em 10 anos. Contudo, na análise de sensibilidade com washout de 90 dias pós-índice, o risco permaneceu elevado para MACE, mortalidade, AVC isquêmico, parada cardíaca e insuficiência cardíaca, enquanto a associação com infarto do miocárdio e embolia pulmonar perdeu a significância estatística. O desfecho de controle negativo, apendicite aguda, não mostrou associação com a exposição à testosterona, sustentando a especificidade biológica dos achados cardiovasculares.

A consistência desses resultados foi confirmada em múltiplas análises adicionais. Na de sensibilidade ancorada estritamente em dados laboratoriais, homens que iniciaram TT com exames normais mantiveram risco aumentado de MACE em comparação àqueles com pelo menos duas medições documentadas de testosterona baixa. A exclusão de pacientes com diabetes mellitus no basal manteve o excesso de risco significativo para MACE, infarto do miocárdio, AVC isquêmico e mortalidade geral. Além disso, em uma análise restrita aos usuários tratados sem evidência de hipogonadismo, apresentar hematócrito basal acima de 50% (em comparação a 41–50%) associou-se a um risco modestamente maior de MACE e de infarto do miocárdio.

A estratificação por raça e etnia evidenciou uma heterogeneidade marcante na magnitude do risco, embora o padrão de maior risco para MACE e mortalidade tenha permanecido direcionalmente consistente em todas as populações. As associações mais fortes para MACE e mortalidade geral foram observadas em homens asiáticos, seguidos por brancos, hispânicos/latinos e negros/afro-americanos. A variação foi particularmente sobressalente no risco de infarto do miocárdio: o incremento de risco foi elevado entre asiáticos, limítrofe em brancos e ausente em homens negros e hispânicos. Por fim, as análises regionais comprovaram a consistência do achado de MACE nas coortes dos Estados Unidos, da América Latina e da região Ásia-Pacífico.

Assim, os achados destacaram que a segurança cardiovascular da terapia com testosterona não é uniforme, sendo fortemente dependente do contexto biológico e diagnóstico em que o tratamento é iniciado. Embora ensaios clínicos randomizados recentes em homens com hipogonadismo confirmado e monitoramento rigoroso tenham demonstrado a não inferioridade do tratamento para desfechos cardiovasculares maiores, os dados da prática real revelaram que cerca de um terço das prescrições ocorre sem evidência documental de deficiência hormonal. Essa discrepância é clinicamente relevante, pois o início da terapia fora das indicações de hipogonadismo associou-se a um risco significativamente superior de MACE, mortalidade geral, acidente vascular cerebral isquêmico, parada cardíaca e insuficiência cardíaca. A persistência desses desfechos vasculares e hemodinâmicos, somada ao maior risco observado em indivíduos com hematócrito basal elevado, sugeriu que mecanismos como a hiperviscosidade induzida por eritrocitose, alterações da pressão arterial ou retenção hídrica podem desempenhar um papel determinante no excesso de risco em populações sem hipogonadismo. Além disso, a marcante heterogeneidade observada entre grupos étnicos levantou a possibilidade de que variações no perfil metabólico, na composição corporal e na farmacocinética do fármaco modulem a susceptibilidade cardiovascular à terapia androgênica.

Em conclusão, o estudo demonstrou que a utilização da terapia com testosterona sem a confirmação de hipogonadismo foi uma prática frequente no cenário assistencial real e foi associada a um aumento estatisticamente significativo e clinicamente relevante do risco cardiovascular e da mortalidade em longo prazo. Esses resultados reforçaram de forma incisiva a importância da avaliação diagnóstica rigorosa e alinhada às diretrizes médicas antes de iniciar a terapia, além de justificarem um monitoramento cardiovascular atento durante o seguimento clínico.