Uso de abrocitinib para la dermatitis atópica

Abrocitinib es un inhibidor selectivo oral de la janus quinasa (JAK) 1, actualmente autorizado para su uso (Reino Unido, Unión Europea y Japón) en la dermatitis atópica (DA) de moderada a grave que no se controla adecuadamente con otros fármacos/biológicos sistémicos o, si estos no son factibles, en adultos y adolescentes de 12 años o más.

Se trata de una molécula pequeña oral más reciente, después del baricitinib (inhibidor de JAK1/2) y el upadacitinib (inhibidor selectivo de JAK1), que se utiliza en la DA con resultados alentadores.

La inhibición de JAK1 se considera crucial para mediar diversas vías de señalización posteriores para la patogénesis de la DA, incluyendo la linfopoyetina estromal tímica (LPET), la interleucina (IL)-4, IL-13, IL-22 e IL-31. Esto suprime los signos y síntomas clínicos de la DA, como el prurito, la sequedad, el eccema y la liquenificación, mejorando así la calidad de vida de los pacientes.

Abrocitinib, un inhibidor reversible de JAK1, funciona obstruyendo el sitio de unión del trifosfato de adenosina de JAK1, que, en consecuencia, no recluta ni fosforila las proteínas transductoras de señales y activadoras de la transcripción (STAT). La prevención de la fosforilación de STAT resulta en la inhibición de la señalización de diversas citocinas Th2, como IL-4, IL-13, IL-31, IL-22 y LPET.

El tratamiento con abrocitinib se relaciona con una reducción dosis-dependiente de los marcadores inflamatorios séricos, como IL-31, quimiocina regulada por activación y timo, y proteína C reactiva de alta sensibilidad (PCR-as).

> Absorción. El abrocitinib tiene una biodisponibilidad oral total de aproximadamente el 60 %. En una hora, se alcanzan las concentraciones plasmáticas máximas.

> Distribución. Tras la inyección intravenosa, su volumen de distribución es de aproximadamente 100. La proporción de abrocitinib libre en sangre y sus metabolitos M1 (3-hidroxipropil) y M2 (2-hidroxipropil), que se unen a las proteínas plasmáticas, es de aproximadamente el 64 %, el 37 % y el 29 %, respectivamente. Los glóbulos rojos y el plasma tienen una carga de unión similar al abrocitinib y sus metabolitos activos, que se unen principalmente a la albúmina.

> Metabolismo. Un gran número de enzimas del citocromo P (CYP) desempeñan funciones clave en el metabolismo de abrocitinib, incluyendo CYP2C19, CYP3A4, CYP2C9 y CYP2B6. En un estudio reciente, la principal molécula circulante, abrocitinib, generó dos metabolitos polares monohidroxilados activos, M1 y M2. El metabolito M2 tiene una actividad comparable a la del precursor, pero el metabolito M1 mostró una actividad menor.

> Excreción. Los principales procesos a través de los cuales se elimina abrocitinib son metabólicos. Normalmente, el abrocitinib y sus metabolitos activos, M1 y M2, tienen vidas medias de 3 a 5 horas. Menos del 1 % de una dosis única de abrocitinib radiomarcado se elimina como medicamento sin modificar en la orina. M1 y M2 se eliminan principalmente en la orina y actúan como sustratos para el transportador OAT3.

> En la dermatitis atópica. Abrocitinib, tralokinumab y upadacitinib están posicionados para usarse después de los inmunosupresores sistémicos en el tratamiento de la DA de moderada a grave. Estos medicamentos están autorizados para adultos y adolescentes ≥ 12 años, excepto tralokinumab, que está aprobado solo para adultos. Se consideran alternativas al dupilumab y al baricitinib. Es probable que estos tratamientos se utilicen en combinación con corticosteroides tópicos en lugar de como monoterapia, lo que refleja la práctica clínica real.

Como parte del programa JADE REGIMEN, se realizó un ensayo de fase 3 de inducción y retirada aleatorizada de abrocitinib. Se evaluaron las respuestas clínicas en pacientes adultos y adolescentes con DA de moderada a grave para determinar la recuperación tras los brotes y el mantenimiento de las respuestas clínicas tras una respuesta inicial a la dosis de 200 mg. Los pacientes que tomaron abrocitinib 200 mg y 100 mg durante 12 semanas mostraron mejoras de al menos el 75 % en el Índice de Área y Gravedad del Eccema (IAGE), al menos 4 puntos en la Escala Numérica de Calificación del Prurito Máximo (ENCPM), y mejoras del 89,7 % y el 81,6 % en los grupos de tratamiento de 200 mg y 100 mg, respectivamente. En los grupos de 200 mg y 100 mg con abrocitinib en pacientes sin respuesta previa a dupilumab, el IAGE mejoró en ≥75 % en el 80 % y el 67,7 %, respectivamente, y la ENCPN en ≥4 puntos en el 77,3 % y el 37,8 %, respectivamente.

> Versus dupilumab. Un estudio clínico de fase 3, aleatorizado, doble ciego, con control activo y de tratamiento paralelo, denominado JADE DARE, asignó aleatoriamente a pacientes con DA moderada a grave a recibir dupilumab 300 mg o abrocitinib 200 mg (cada 2 semanas) durante un total de 26 semanas. Después de 2 semanas, el ensayo demostró que abrocitinib era superior a dupilumab en cuanto a su capacidad para aliviar el prurito. Además, quienes tomaron abrocitinib durante 4 o 16 semanas mostraron una mayor mejoría en los síntomas cutáneos visibles de la DA, como eccema, liquenificación y xerosis. El número de pacientes que presentaron efectos secundarios al tomar abrocitinib fue comparable al de los pacientes que recibieron dupilumab. La mayoría de estos eventos adversos no fueron graves.

> Versus tofacitinib. No existen ensayos clínicos que comparen directamente abrocitinib con tofacitinib, aunque este último se considera un inhibidor no selectivo de JAK.

Los pacientes que toman medicamentos que interfieren con el CYP2C19 pueden requerir modificaciones de la dosis. La dosis para metabolizadores lentos del CYP2C19 es de 50 mg una vez al día, con ajuste gradual a 100 mg una vez al día. En los pacientes que usan inhibidores potentes del CYP2C19, se debe reducir la dosis a 50 mg una vez al día, con ajuste gradual a 100 mg una vez al día si la respuesta no es suficiente.

Las reacciones adversas observadas en los grupos de tratamiento en los estudios realizados fueron ≥1 %, superiores a las observadas con placebo.

El herpes simple, las cefaleas, las náuseas, la nasofaringitis y la elevación de la creatinina fosfoquinasa en sangre se encontraron entre los efectos secundarios más notables. Tanto los estudios de monoterapia como los de combinación mostraron el mismo perfil de seguridad. Además, el 5,1 % de los pacientes que recibieron abrocitinib presentaron reacciones adversas que llevaron a la interrupción del ensayo.

El tratamiento con abrocitinib se asocia con una mayor frecuencia de linfopenia y trombocitopenia. Se debe controlar con hemograma completo después de 4 semanas de iniciado el tratamiento y después de 4 semanas de aumentar la dosis.

Las elevaciones en los parámetros lipídicos suelen estar relacionadas con la dosis, y se recomienda repetir el perfil lipídico después de 4 semanas de tratamiento. La eritropoyetina (EPO), la trombopoyetina (TPO) y otros factores de crecimiento hematopoyético, como IL-6 e IL-11, utilizan la señalización de JAK2. JAK2 puede elevar los niveles de TPO y, en teoría, esto podría tener un impacto en los eventos tromboembólicos. Los inhibidores de JAK1, como abrocitinib, no deberían causar trombocitopenia, pero estudios han demostrado que, durante el primer mes de tratamiento, existe un riesgo de trombocitopenia leve en pacientes con recuentos plaquetarios basales bajos.

Las infecciones graves más frecuentes fueron neumonía, herpes zóster y herpes simple. En caso de una infección significativa u oportunista, se recomienda suspender el tratamiento.

Según un análisis de seguridad posterior a la comercialización, las personas tratadas con otro inhibidor de JAK para la artritis reumatoide, de 50 años o más y con al menos un factor de riesgo cardiovascular, también presentaron una mayor mortalidad por todas las causas, incluyendo muerte súbita. Abrocitinib se asoció con dos eventos cardiovasculares mortales: un paro cardiorrespiratorio tras la interrupción del tratamiento en el estudio JADE-Mono 2 y una muerte por accidente cerebrovascular hemorrágico durante el tratamiento en el ensayo JADE-DARE.

Diversos estudios vincularon el uso de abrocitinib para el tratamiento de la DA con neoplasias malignas, en particular el cáncer de piel no melanoma (CPNM). Se recomienda realizar exámenes cutáneos periódicos en las personas con mayor susceptibilidad al cáncer de piel.

La investigación clínica también ha vinculado el uso de abrocitinib con la embolia pulmonar y la trombosis venosa profunda. Al tratar a pacientes con mayor riesgo de trombosis, se debe evitar el abrocitinib y suspenderlo si aparecen síntomas.

El abrocitinib presenta una advertencia de recuadro negro para eventos adversos cardiovasculares mayores, trombosis, cáncer, infecciones y muerte. Los pacientes que han fumado en el pasado o en la actualidad son más vulnerables. Se debe suspender el abrocitinib en personas que hayan sufrido un accidente cerebrovascular o un infarto de miocardio.

Incluyen hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de sus excipientes (lactosa monohidrato y sodio), infecciones sistémicas graves como la tuberculosis, insuficiencia hepática significativa y embarazo o lactancia. Además, las contraindicaciones se extienden a pacientes sometidos a terapia antiplaquetaria durante los primeros 3 meses de tratamiento.

Abrocitinib promete ser un complemento al arsenal terapéutico de la DA moderada-grave mediante la inhibición selectiva de JAK1 y la inhibición posterior de las citocinas Th2. La bibliografía disponible parece prometedora, ya que el fármaco ha demostrado ser eficaz y seguro, además de estar aprobado para la DA moderada-grave. Su rentabilidad y perfil de seguridad a largo plazo en la DA y otras indicaciones emergentes determinarán el futuro de su administración en comparación con otros inhibidores de JAK.

Resumen: Dra. María Eugenia Noguerol