Tratamiento de la sífilis temprana con la menor dosis posible

La sífilis es una infección bacteriana crónica (Treponema pallidum) de transmisión sexual. La penicilina de acción prolongada fue la terapia preferida para el tratamiento de la sífilis desde 1950. Aunque una sola dosis de penicilina G benzatina fue el estándar aceptado para el tratamiento de la sífilis temprana (primaria, secundaria y latente temprana) durante décadas, las preocupaciones sobre la suficiencia de una sola dosis en personas con VIH persistieron.

A pesar de las recomendaciones de dosis única, muchos tratan a pacientes con VIH con dosis múltiples.

El estudio se llevó a cabo en 10 sitios de EE. UU. Los participantes tenían al menos 18 años y presentaban sífilis temprana con resultados reactivos en las pruebas rápidas de reagina plasmática (RPR) confirmados por una prueba de aglutinación de partículas de T. pallidum (TP-PA).

Se excluyeron embarazadas, aquellos que tomaron antibióticos activos contra T. pallidum un mes antes, aquellos con infección coexistente tratada con fármacos activos contra T. pallidum, con sospecha de neurosífilis o que habían informado alergia a la penicilina.

Se definió que los participantes tenían sífilis primaria si presentaban ulceración anogenital al momento del enrolamiento. La sífilis secundaria se definió como la presencia de erupción cutánea, lesiones mucosas, linfadenopatía generalizada u otros signos de infección secundaria. Los participantes con sífilis latente temprana carecían de hallazgos de sífilis primaria o secundaria y tenían resultados reactivos en RPR con una prueba serológica previa no reactiva para sífilis o, en personas previamente infectadas, un aumento documentado en el título RPR los 12 meses previos.

Los participantes fueron asignados al azar para recibir tratamiento con una dosis única de penicilina G benzatínica o una serie de tres dosis administradas semanalmente. Los participantes recibieron una inyección intramuscular profunda de 1,2 millones de unidades en cada glúteo y fueron observados para monitorear posibles efectos adversos.

El punto final primario fue la serorreversión a un estado no reactivo o una disminución de al menos dos diluciones en la RPR desde el valor basal a los 6 meses (respuesta serológica). Un punto final secundario clave fue la respuesta serológica a los 6 meses según el estado de VIH.

El análisis del punto final primario preespecificado fue una comparación de no inferioridad de la respuesta serológica al tratamiento a los 6 meses. Los participantes fueron asignados aleatoriamente a los grupos de tratamiento en una proporción de 1:1. Las diferencias entre los grupos en la respuesta se compararon sin ajustar por el estado de infección por VIH.

De los participantes enrolados, 124 recibieron una sola dosis de penicilina G benzatínica y 125 recibieron tres dosis a intervalos semanales. Seis meses después de recibir la primera dosis (o única), 50 participantes fueron excluidos. 

Los participantes que suspendieron su participación tempranamente no fueron incluidos en los análisis por no tener RPR de seguimiento. La mayoría de los participantes eran hombres y se autoidentificaron como no hispanos y negros. La edad media fue de 35 años. El 61 % tenía VIH+. En cuanto a la sífilis, 19 % fueron clasificados con sífilis primaria, 47 % con sífilis secundaria y 33 % con sífilis latente temprana. El 9 % reportó haber tenido sífilis anteriormente. 

Entre los participantes VIH+ en la población por intención de tratar, el 92 % recibía terapia antirretroviral (TAR). Entre pacientes VIH+ en la población por protocolo, el 94 % recibía TAR. El 77 % de los participantes con VIH+ tenían concentraciones de CD4 superiores a 350 células/mm3 al momento del tratamiento. La distribución de participantes que recibían TAR y tenían CD4 >350 células/mm3 no difirió significativamente entre los grupos. 

En la población por intención de tratar a los 6 meses de la primera dosis (o única), el porcentaje de participantes con respuesta serológica fue del 76 % en el grupo de dosis única y del 70 % en el de tres dosis. Los resultados indican que el tratamiento con dosis única no fue inferior a tres tratamientos semanales con penicilina G benzatínica. 

Entre los participantes con al menos una visita de seguimiento de 6 a 24 días después de la inscripción, 72 % presentó resolución completa de los síntomas y 28 % tuvo una reducción de úlceras o erupción después de la dosis inicial. La resolución de los síntomas fue similar al estratificar según el número de dosis de penicilina y según la etapa de la sífilis.

De los participantes VIH+ en la población por intención de tratar, 77 % tenían CD4 ≥ 200 células/mm, y 23 % tenían CD4 < 200 células/mm3. La respuesta serológica al tratamiento a los 6 meses ocurrió en el 74 % de los participantes con ≥ 200 CD4/mm3 y en el 69 % de los participantes con VIH y menos de 200 CD4/mm3.

Los participantes que tuvieron una reacción de Jarisch–Herxheimer después de recibir su tratamiento inicial tenían más probabilidades de tener una respuesta serológica que aquellos que no la tuvieron. Un historial de sífilis reportado por el participante no se asoció fuertemente con la respuesta al tratamiento.

Los eventos adversos relacionados con el tratamiento fueron comunes. Los más frecuentes fueron localizados y relacionados con la inyección. En la población por intención de tratar, 81 % reportaron dolor, sensibilidad o enrojecimiento en el sitio de inyección y 24 % síntomas clasificados como reacción de Jarisch–Herxheimer. Los eventos adversos graves (no relacionados con la medicación) reportados por tres participantes fueron proctocolitis, internación psiquiátrica asociada al uso de drogas ilegales y parálisis facial que se desarrolló después de la administración de la dosis inicial de penicilina, efecto considerado resultado de la historia natural de la sífilis. 

El dolor fue el evento adverso más común. Entre los síntomas sistémicos, se reconoció el mismo patrón, con más eventos en el grupo de tres dosis que en el de una, y los eventos reportados fueron moderadamente más graves en el grupo de tres que en el de una. 

Desde mediados de 1940, T. pallidum fue sensible a dosis bajas de penicilina G. En 1950, la introducción de la penicilina G benzatínica permitió el tratamiento con una sola inyección. Desde entonces, se cuestionó si los resultados podrían mejorar con terapias más largas o dosis más altas. Este ensayo demostró que, en participantes con sífilis temprana no complicada, el tratamiento con una dosis penicilina G benzatínica (2,4 millones) no fue inferior a tres dosis semanales consecutivas (7,2 millones). 

Durante este ensayo, la penicilina G benzatínica estuvo en escasez y las autoridades decidieron qué pacientes recibirían penicilina y quienes tratamientos alternativos. Además, las inyecciones de penicilina G benzatínica son molestas. En este estudio, el evento adverso más común fue dolor y sensibilidad local y se reportó con más frecuencia en el grupo de tres dosis. 

Este ensayo tiene varias limitaciones. El número de mujeres fue bajo, los datos fueron insuficientes para evaluar la respuesta en este grupo, y no hay datos sobre resultados en embarazadas. Otra limitación es la dependencia de la respuesta serológica al tratamiento como indicador del efecto terapéutico.

Este ensayo produjo datos limitados sobre infección avanzada o no tratada por VIH. Casi todos los participantes VIH+ recibían TAR y el 77 % tenía > 350 células CD4/mm3; no se observó diferencia aparente en la respuesta al analizar los datos de inmunosupresión.

Este ensayo indica que las personas con sífilis temprana (incluso con VIH) pueden tratarse eficazmente con una dosis de 2,4 millones de penicilina G benzatínica. La eliminación de dosis innecesarias reduce el costo, se alinea con los principios de manejo de antimicrobianos y es más conveniente.

Resumen objetivo: Dra. María José Chiolo