Tratamento da MASH: Do resmetirom e semaglutida às terapias combinadas na prática clínica

A doença hepática esteatótica associada à disfunção metabólica (MASLD), anteriormente denominada doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA), consolidou-se como a causa mais prevalente de hepatopatia crônica no mundo. A condição compreende um espectro evolutivo que progride desde a esteatose isolada até a esteato-hepatite associada à disfunção metabólica (MASH), fibrose avançada, cirrose e carcinoma hepatocelular.

A MASLD contribui de forma crescente para a morbimortalidade hepática e extra-hepática. A doença cardiovascular figura como a principal causa de mortalidade entre os pacientes afetados, seguida por neoplasias extra-hepáticas (com destaque para os cânceres gastrointestinais, de mama e ginecológicos) e por complicações propriamente hepáticas, incluindo cirrose, descompensação hepática e carcinoma hepatocelular.

O manejo de primeira linha fundamenta-se em intervenções no estilo de vida, como dieta hipocalórica para perda de peso, prática de exercícios físicos e abstenção do álcool, combinadas ao controle rigoroso de comorbidades metabólicas como diabetes tipo 2, obesidade, hipertensão arterial e dislipidemia. Embora a complexidade fisiopatológica da doença e desafios no desenho de estudos tenham levado ao insucesso de diversos ensaios clínicos na última década, o cenário terapêutico passou por um avanço marcante. O resmetirom e a semaglutida por via subcutânea (2,4 mg/semana) receberam aprovação acelerada pelo Food and Drug Admininstration (FDA) e pela European Medicines Agency (EMA) para o tratamento de adultos com MASH não cirrótica e fibrose moderada a avançada, em associação com modificações no estilo de vida.

Para a determinar a eficácia farmacológica na MASH e na fibrose hepática, as agências regulatórias FDA e EMA recomendaram o uso de um desfecho composto de longo prazo, que abrange a mortalidade por todas as causas, o diagnóstico histológico de cirrose, a ocorrência de eventos de descompensação hepática e a avaliação continuada do escore Model for End-Stage Liver Disease (MELD). Contudo, devido ao tempo prolongado exigido para a observação desses desfechos, ambas as agências passaram a orientar a avaliação prévia de desfechos histológicos intermediários ou substitutos, visando acelerar a aprovação regulatória de novas terapias diante da elevada necessidade médica não atendida.

Atualmente, os desfechos intermediários aceitos incluem a resolução da MASH sem a piora da fibrose hepática e a melhora da fibrose em um ou mais estágios sem o agravamento da MASH. Embora a biópsia continue sendo a referência nesses critérios, a crescente carga global da doença tem impulsionado a incorporação de desfechos substitutos não histológicos. Um marco nessa transição ocorreu em agosto de 2025, quando o FDA aceitou a proposta para qualificação da medida de rigidez hepática por elastografia transitória controlada por vibração (VCTE) como um desfecho substituto razoavelmente provável em ensaios clínicos randomizados envolvendo adultos com MASH e fibrose moderada a avançada. A VCTE é um teste não invasivo e confiável que prediz com precisão a mortalidade geral e os desfechos clínicos hepáticos de longo prazo na MASLD, proporcionando uma alternativa mais segura, acessível e prática para o monitoramento da progressão da doença e da resposta ao tratamento.

A patogênese da MASLD é complexa, multifatorial e decorre da interação de múltiplos insultos simultâneos, modelo conceituado como a hipótese dos "múltiplos golpes paralelos". O elemento central da doença é o acúmulo intra-hepatocitário de gotículas lipídicas, gerado pelo desequilíbrio entre a captação de lipídios, a síntese de ácidos graxos pela lipogênese hepática de novo e a β-oxidação mitocôndrial. Essas gotículas atuam como organelas de armazenamento de lipídios inertes e tóxicos. O seu excesso pode deslocar o núcleo celular, induzir disfunção do retículo endoplasmático e levar à formação de intermediários lipotóxicos, como ceramidas e diacilglicerol, os quais ativam vias de estresse celular, promovem estresse oxidativo, causam inflamação e morte celular, culminando em dano hepático e fibrogênese.

A disfunção do tecido adiposo desempenha papel chave nesse processo, caracterizando-se por resistência à insulina acentuada, inflamação crônica de baixo grau, fibrogênese e perfil alterado de secreção de adipocinas, como diminuição de adiponectina e alteração de leptina e resistina. Essa disfunção eleva o fluxo de ácidos graxos não esterificados (NEFAs) em direção ao fígado, agravando a esteatose hepática, a inflamação sistêmica e a disfunção cardiometabólica. Paralelamente, a disfunção intestinal, impulsionada pela disbiose e pela perda da integridade da barreira epitelial, resulta no aumento da permeabilidade intestinal, liberação de endotoxinas e alteração na produção de metabólitos microbianos, o que perpetua a agressão hepática através do eixo intestino-fígado. No hepatócito, a disfunção mitocôndrial gera maior quantidade de espécies reativas de oxigênio (ROS) e reduz a oxidação de ácidos graxos, enquanto o perfil alterado de secreção de hepatocinas (como a fetuína-A) ativa células imunes residentes e células estreladas hepáticas, promovendo a progressão da esteatose isolada para MASH, fibrose avançada e cirrose.

Fatores comportamentais exercem forte influência no desenvolvimento da MASLD, incluindo o sedentarismo, o consumo elevado de frutose e dietas hipercalóricas ricas em gorduras saturadas, açúcares e alimentos ultraprocessados. A suscetibilidade individual também é modulada pela predisposição genética, destacando-se variantes de risco em genes como PNPLA3 (I148M), TM6SF2 (E167K), MBOAT7, HSD17B13 e GCKR (P446L). Existe uma considerável heterogeneidade fisiopatológica entre os pacientes, na qual se sobrepõem três determinantes patogênicos principais: o componente genético hepático dominante, o componente metabólico associado à lipogênese de novo e o componente metabólico relacionado à disfunção do tecido adiposo. O reconhecimento desses diferentes perfis e mecanismos predominantes é fundamental para o avanço da medicina de precisão e para a individualização das estratégias terapêuticas na MASLD.

O objetivo primário do tratamento da MASLD/MASH consiste em induzir a resolução da esteato-hepatite sem a progressão da fibrose hepática, bem como promover a regressão da fibrose sem o agravamento da MASH. A intervenção no estilo de vida direcionada à perda ponderal permanece como pilar inicial, na qual reduções superiores a 5% do peso corporal reduzem a esteatose, enquanto perdas de 7% a 10% e superiores a 10% são necessárias para induzir a resolução da MASH e a melhora da fibrose, respectivamente. Esse déficit calórico costuma ser alcançado por meio de dietas hipocalóricas, como a Dieta Mediterrânea, e pela prática de atividade física. Contudo, como a manutenção sustentada de hábitos saudáveis é desafiadora para a maioria dos indivíduos e o reganho ponderal é frequente, a farmacoterapia desponta como uma estratégia indispensável.

No cenário das diretrizes internacionais, a American Diabetes Association (ADA) e sociedades europeias recomendaram fortemente o uso de terapias baseadas em agonistas do receptor de GLP-1, isoladas ou combinadas com inibidores de SGLT2, como primeira linha para pacientes com diabetes tipo 2 e MASLD/MASH, visando o controle glicêmico e a proteção cardiorrenal e hepática. As atualizações do Standards of Care da ADA e relatórios de consenso orientaram o emprego de agonistas de GLP-1 ou coagonistas GIP/GLP-1 para indivíduos com diabetes e sobrepeso/obesidade, além do uso de pioglitazona, agonistas de GLP-1, coagonistas GIP/GLP-1 ou inibidores de SGLT2 para o manejo de diabetes e MASLD/MASH, sugerindo ainda a consideração do resmetirom por equipe hepatológica especializada.

Entre as classes avaliadas em ensaios clínicos, os inibidores de SGLT2 demonstram efeitos metabólicos e hepáticos promissores. Ao induzirem glicosúria, essas drogas reduzem a glicemia e a insulinemia, melhoram a sensibilidade à insulina, diminuem a lipogênese de novo e promovem modesta perda ponderal, além de modularem favoravelmente a microbiota intestinal. No ensaio clínico de Fase IV com tofogliflozin (20 mg/dia versus glimepirida por 48 semanas em adultos com MASLD e diabetes tipo 2), observou-se tendência de melhora na esteatose, inflamação lobular, distensão abdominal e fibrose, sem atingir significância estatística. Por sua vez, no ensaio de Fase III, a dapagliflozina 10mg/dia superou o placebo na taxa de resolução de MASH (23% versus 8%) e na melhora da fibrose (45% versus 20%). Ademais, uma metanálise de coortes com 626.104 pacientes com diabetes tipo 2 evidenciou que o novo uso de inibidores de SGLT2 esteve associado a uma redução significativa no risco de eventos hepáticos graves e mortalidade relacionada ao fígado.

Os agonistas do receptor de GLP-1 e suas combinações representam um dos avanços mais substanciais no tratamento da MASH. Além dos benefícios cardiovasculares e na obesidade, esses agentes reduzem a inflamação sistêmica. No estudo de Fase IIb com semaglutida subcutânea diária (0,1 mg, 0,2 mg e 0,4 mg por 72 semanas em estágios F1–F3), a dose de 0,4 mg/dia promoveu resolução de MASH sem piora da fibrose em 59% dos participantes contra 17% no grupo placebo, embora sem melhora isolada na fibrose. Posteriormente, a parte 1 do ensaio de Fase III ESSENCE demonstrou que a semaglutida na dose semanal de 2,4 mg por 72 semanas foi superior ao placebo tanto na resolução histológica da MASH sem piora da fibrose (62,9% versus 34,3%) quanto na melhora da fibrose hepática sem o agravamento da MASH (36,8% versus 22,4%). Entretanto, em pacientes com cirrose compensada relacionada à MASH, a semaglutida não atingiu benefícios histológicos significativos. A partir desses achados, a semaglutida 2,4 mg/semana recebeu aprovação acelerada/condicional pelo FDA em agosto de 2025 e pela EMA em março de 2026 para o tratamento de MASH não cirrótica com fibrose moderada a avançada, estando em andamento o estudo que avalia eventos hepáticos ao longo de 240 semanas.

O desenvolvimento de terapias baseadas em coagonistas de receptores de incretinas tem expandido as taxas de resposta histológica. No ensaio de Fase IIb SYNERGY-NASH, a tirzepatida (doses semanais de 5 mg, 10 mg e 15 mg por 52 semanas em estágios F2–F3) alcançou taxas de resolução de MASH sem piora da fibrose de 44%, 56% e 62%, respectivamente, versus 10% no grupo placebo, além de taxas de melhora da fibrose de 51% a 55% contra 30% no placebo. De modo semelhante, a survodutida (doses de 2,4 mg, 4,8 mg e 6,0 mg/semana por 24 semanas no ensaio de Fase IIb) promoveu resolução de MASH sem piora da fibrose em até 62% dos pacientes versus 22% no placebo, acompanhada de reduções expressivas no peso corporal, lipídios e HbA1c. Ambas as moléculas aguardam confirmação em ensaios de Fase III.

Na classe dos análogos do fator de crescimento de fibroblastos 21 (FGF21), agentes como pegozafermin e efruxifermin atuam diretamente no metabolismo energético e na sensibilidade à insulina, sem alterar significativamente o peso corporal ou a HbA1c. No ensaio de Fase IIb com pegozafermin (15 mg ou 30 mg semanais ou 44 mg a cada 2 semanas por 24 semanas), observou-se resolução da MASH em 23% a 37% dos pacientes (versus 2% no placebo) e melhora da fibrose em até 44% no grupo de 44 mg (versus 7% no placebo). Já no estudo HARMONY com efruxifermin (28 mg ou 50 mg semanais por 96 semanas), a melhora da fibrose de pelo menos um estágio sem piora da MASH foi alcançada por 46% e 75% dos participantes, respectivamente, em comparação a 24% no placebo.

O resmetirom restaura a função mitocôndrial e reduz a lipogênese e a lipotoxidade hepáticas. No ensaio clínico MAESTRO-NASH (966 pacientes com MASH e fibrose F1B–F3 por 52 semanas), o resmetirom nas doses diárias de 80 mg e 100 mg demonstrou superioridade ao placebo tanto na resolução da MASH sem piora da fibrose (26% e 30% versus 10%) quanto na melhora da fibrose sem piora da MASH (24% e 26% versus 14%). O fármaco reduziu com facilidade o LDL-colesterol, triglicerídeos e lipoproteína(a), mantendo efeito neutro sobre o peso corporal, HbA1c e resistência à insulina.

Por fim, os moduladores dos receptores ativados por proliferadores de peroxissoma (PPAR) desempenham papel relevante na regulação metabólica, inflamatória e fibrótica. A pioglitazona (agonista PPAR-γ) demonstrou uma melhora histológica consistente, com razões de chances de 3,65 para resolução da MASH e 4,53 para melhora da fibrose avançada (F3–F4), embora associada a um ganho ponderal moderado (~2,5%) à custa de gordura subcutânea. Já o pan-agonista PPAR (α, δ e γ) lanifibranor (1200 mg/dia) levou à redução de pelo menos 2 pontos no escore SAF-A sem piora da fibrose em 55% dos pacientes e à melhora da fibrose sem piora da MASH em 48%, com melhorias nos perfis lipídico e glicêmico, estando atualmente sob investigação em estudos de Fase III.

Apesar dos resultados promissores alcançados pelas novas farmacoterapias, a maioria dos indivíduos com MASLD/MASH ainda não obtém a melhora desejada no fenótipo hepático, o que impulsiona a necessidade de desenvolver estratégias alinhadas à medicina de precisão. A implementação dessa abordagem personalizada enfrenta barreiras clínicas, biológicas e socioeconômicas. Entre os obstáculos clínicos, a interrupção precoce dos medicamentos e a incapacidade de realizar o escalonamento adequado das doses desempenham papéis centrais, sendo motivadas principalmente por eventos adversos. Nas terapias baseadas em agonistas do receptor de GLP-1, sintomas gastrintestinais como náuseas, vômitos, diarreia e constipação apresentam um risco de duas a cinco vezes maior em relação ao controle, levando frequentemente à desistência do tratamento. Para o resmetirom, os eventos adversos mais comuns incluem diarreia e náuseas, demandando também investigação adicional quanto à redução dos níveis de T4 livre e à elevação da globulina ligadora de hormônios sexuais (SHBG). Nos análogos de FGF21, destacam-se náuseas, diarreia e eritema no local da aplicação, enquanto a pioglitazona associa-se a ganho de peso moderado, perda óssea, um pequeno risco de câncer de bexiga e retenção hídrica com potencial de precipitar insuficiência cardíaca; em contrapartida, os inibidores de SGLT2 apresentam um perfil de segurança bastante favorável e consistente.

Outro desafio crítico na prática médica refere-se ao descompasso temporal do tratamento: enquanto os efeitos metabólicos sistêmicos sobre o peso, a glicemia e os lipídios ocorrem de forma rápida, a regressão das alterações estruturais e histológicas no fígado exige intervenções prolongadas. Essa divergência pode suscitar uma falsa percepção de ineficácia terapêutica e conduzir à interrupção precoce da medicação. Somam-se a esse cenário o elevado custo financeiro dos fármacos recém-aprovados, a hesitação dos sistemas de saúde em custear tratamentos contínuos de longo prazo e a ausência de resposta biológica por variabilidade genética individual.

A compreensão da heterogeneidade fisiopatológica da doença é o alicerce para a consolidação da medicina de precisão na MASLD. Embora a ingesta excessiva de glicose, frutose e gorduras saturadas atue como um gatilho comum para a lipogênese de novo, inflamação e resistência à insulina, a doença manifesta-se por meio de três determinantes principais: o predomínio do componente genético hepático, a hiperativação da lipogênese de novo hepática ou a disfunção primária do tecido adiposo. Como esses fatores habitualmente se sobrepõem, a identificação do mecanismo patogênico dominante em cada paciente é fundamental para direcionar intervenções direcionadas à causa subjacente. Paralelamente, o emprego de ferramentas de redução de dimensionalidade de dados para agrupamento (clustering) tem permitido identificar subtipos distintos de MASLD com diferentes graus de risco hepático e cardiometabólico, aprimorando a predição de desfechos clínicos e a personalização terapêutica.

Nos casos em que a patogênese permanece indeterminada ou multifatorial, as terapias combinadas emergem como uma solução eficaz, superando as taxas de resposta das monoterapias. A associação entre o resmetirom e a semaglutida destaca-se por explorar alvos complementares no organismo: o primeiro atua de forma direcionada ao hepatócito via receptores THR-β, reduzindo a gordura hepática, otimizando a função mitocôndrial e atenuando a inflamação e a fibrose. O segundo exerce ação metabólica sistêmica extra-hepática, promovendo perda ponderal, diminuição do apetite e melhora da sensibilidade à insulina. A combinação de um agente de ação hepática direta com um modulador metabólico sistêmico configura uma das estratégias mais promissoras para o manejo ideal de pacientes com MASH e fibrose moderada a avançada, embora ensaios clínicos randomizados desenhados para comparar diretamente essa terapia combinada frente às monoterapias isoladas ainda sejam aguardados.