Tratamento da fadiga na COVID Longa: Evidências do ensaio clínico STIMULATE-ICP

A condição pós-COVID-19, também denominada COVID longa, trata-se de uma patologia altamente heterogênea cujas manifestações clínicas mais frequentes incluem fadiga, dispneia, mialgia e disfunção cognitiva (brain fog). Entre os indivíduos que buscam atendimento especializado, a carga sintomática e o comprometimento funcional são marcadamente elevados, mesmo naqueles que apresentaram quadros leves não hospitalizados na fase aguda.

Apesar de seu impacto epidemiológico, a condição ainda padece da falta de definições clínicas precisas, testes diagnósticos padronizados, ensaios clínicos de alta qualidade e tratamentos específicos formalmente aprovados. Diante desse cenário, o National Health Service (NHS) do Reino Unido estabeleceu diretrizes de comissionamento e uma rede integrada de clínicas especializadas para atendimento desses pacientes.

Em relação ao tratamento, estudos de fase dois avaliando antivirais e outros compostos experimentais não demonstraram eficácia no controle da fadiga. Por outro lado, séries de casos e pequenos ensaios clínicos sugeriram benefícios na fadiga e na função cognitiva por meio do bloqueio dos receptores de histamina H₁ e/ou H₂ (como famotidina ou fexofenadina). No âmbito dos anticoagulantes, relatos de casos descreveram melhora da fadiga com o uso de terapia tripla (aspirina, clopidogrel e apixabana). Em relação aos anti-inflamatórios, um ensaio clínico randomizado com colchicina versus placebo em pacientes predominantemente hospitalizados e com proteína C-reativa (PCR) elevada não evidenciou ganho na tolerância ao exercício avaliada pelo teste de caminhada de seis minutos. Dessa forma, a eficácia do reposicionamento de fármacos para o manejo da fadiga em pacientes não hospitalizados permaneceu incerta.

A justificativa fisiopatológica para testar essas intervenções baseia-se nos mecanismos de lesão tecidual contínua. Enquanto a COVID-19 aguda é caracterizada por uma resposta inflamatória multissistêmica desregulada, a longa envolve processos de imunopatologia crônica acompanhados de disfunção endotelial, tolerância reduzida ao exercício e estado pró-trombótico.

Com base nessa premissa, foi concebido o ensaio STIMULATE-ICP. O seu objetivo foi avaliar a eficácia e a segurança de três medicamentos reposicionados de distintas — colchicina, famotidina associada à loratadina e rivaroxabana — em comparação com a ausência de tratamento farmacológico, no manejo da fadiga em adultos com COVID longa.

Para isso, realizou-se um ensaio clínico de fase 3, com quatro grupos, randomizado, controlado, de plataforma adaptativa e aberto, incorporado a um estudo pragmático, multicêntrico e randomizado por conglomerados de uma linha de cuidado integrada (Integrated Care Pathway, ICP) para COVID longa, conduzido em 12 clínicas especializadas em atendimento à COVID longa do NHS.

Foram incluídos adultos (>18 anos) com COVID longa que não tivessem sido hospitalizados pela COVID-19. Além do atendimento especializado para COVID longa conduzido pelo NHS, os participantes do estudo ICP poderiam receber ressonância magnética de múltiplos órgãos e suporte à decisão clínica e/ou reabilitação por meio de aplicativo.

Inicialmente, os participantes do estudo ICP foram convidados a entraram no ensaio farmacológico, mas o recrutamento lento levou à criação de centros adicionais dedicados exclusivamente ao estudo. Os participantes incluídos nos centros do estudo ICP ou nos centros exclusivos do ensaio farmacológico foram randomizados (1:1:1:1) para receber colchicina 500 μg duas vezes ao dia, rivaroxabana 10 mg uma vez ao dia, famotidina 40 mg associada a loratadina 10 mg uma vez ao dia ou nenhum medicamento, durante 12 semanas. Todos os participantes receberam o cuidado usual.

A randomização foi realizada eletronicamente, em blocos de tamanhos variados, e estratificada por centro, sexo ao nascimento, alocação no grupo do estudo ICP e condição de paciente novo ou já acompanhado em um centro exclusivo do ensaio farmacológico.

O desfecho primário foi a fadiga na 12ª semana, avaliada pela Escala de Avaliação de Fadiga (Fatigue Assessment Scale, FAS), cujas pontuações variam de 10 (ausência de fadiga) a 50 (fadiga incapacitante), sendo considerada clinicamente significativa uma alteração superior a 10%. A análise incluiu os indivíduos randomizados com dados disponíveis tanto no início do estudo quanto na 12ª semana, com ajustes para a fadiga basal e covariáveis clinicamente relevantes. Os desfechos secundários incluíram a avaliação pela FAS na 24ª semana, correspondente a adição de 12 semanas após a interrupção completa da administração dos fármacos.

Entre 22 de agosto de 2022 e 7 de agosto de 2024, de um total de 7.028 indivíduos triados, 778 participantes foram randomizados para integrar o ensaio farmacológico. A amostra foi distribuída entre quatro braços de intervenção: colchicina (n=192), famotidina–loratadina (n=193), rivaroxabana (n=197) e ausência de tratamento farmacológico/cuidados habituais isolados (n=196). A adesão terapêutica foi elevada. A população do estudo apresentou idade média de 46 anos, com predomínio do sexo feminino (64%) e 12% de indivíduos pertencentes a minorias étnicas.

No momento da inclusão, os participantes apresentavam um quadro de fadiga grave, com pontuação média na escala FAS de 36,8 pontos, mediana de duração dos sintomas de 775 dias e mediana de 9 sintomas concomitantes da COVID longa, além da elevada taxa de vacinação prévia contra a COVID-19 (97%) e uso frequente de medicações sintomáticas e suplementos.

No desfecho primário na 12ª semana, observou-se uma redução média de 4,3 pontos na pontuação da FAS considerando o conjunto de todos os participantes do estudo, o que ultrapassa o limiar de 10% definido como diferença mínima clinicamente importante (MCID). Essa melhora clínica ocorreu em todos os braços da pesquisa, incluindo o grupo que recebeu apenas cuidados habituais sem medicação. Nas análises estatísticas ajustadas para a fadiga basal, sexo e covariáveis do estudo, os pacientes alocados para receber colchicina apresentaram uma redução adicional discreta, porém estatisticamente significativa, de –1,49 pontos na FAS em relação ao grupo controle. Da mesma forma, o esquema de famotidina com loratadina resultou em uma redução adicional de –1,48 pontos. Por outro lado, a rivaroxabana demonstrou uma redução de –1,06 pontos, a qual não alcançou significância estatística.

Nos desfechos secundários avaliados na 24ª semana, as diferenças observadas entre os grupos durante a fase de tratamento desapareceram. As pontuações da escala FAS na 24ª semana não demonstraram variação estatisticamente significante entre os braços farmacológicos e o grupo sem medicação, registrando-se diferenças de –0,043 pontos para a colchicina, 0,34 pontos para a famotidina–loratadina e 0,04 pontos para a rivaroxabana em comparação ao controle.

Em relação à qualidade de vida e percepção geral de saúde, os três braços farmacológicos apresentaram aumentos estatisticamente superiores em relação ao grupo controle na 12ª semana; contudo, na 24ª semana, a pontuação do grupo controle igualou-se à dos demais grupos.

Quanto ao perfil de segurança e tolerabilidade, eventos adversos foram relatados por 26% dos participantes, sendo registrados em 30%, 26%, 36% e 11% no grupo colchicina, famotidina–loratadina, rivaroxabana e no controle, respectivamente. A maioria dos eventos foi de intensidade leve a moderada. Destacaram-se os efeitos colaterais gastrointestinais em 14% dos pacientes tratados com colchicina e quadros de sangramento menor ou menorragia em 13% dos pacientes em uso de rivaroxabana. Foram registrados dez eventos adversos graves (SAEs) em 8 participantes (1,0% da amostra total), dos quais cinco ocorreram em três pacientes do grupo rivaroxabana. Todos esses exigiram hospitalização, mas nenhum foi considerado pelos investigadores como causalmente relacionado aos medicamentos do ensaio.

Assim, os achados do ensaio STIMULATE-ICP demonstram que a fadiga grave e a percepção de qualidade de vida apresentaram melhorias clinicamente significativas em todos os grupos de participantes ao longo de 12 semanas, incluindo o grupo que recebeu exclusivamente cuidados habituais sem intervenção farmacológica. Esse resultado ressaltou que o suporte clínico especializado e multidisciplinar, englobando orientações de reabilitação e estratégias de automanejo, desempenha um papel pilar e terapêutico no manejo da COVID longa. Embora a colchicina e a combinação de famotidina com loratadina tenham proporcionado reduções adicionais estatisticamente significativas na pontuação de fadiga ao final de 3 meses, esses ganhos foram de magnitude modesta e não se sustentaram após a interrupção dos medicamentos na 24ª semana. A rivaroxabana, por sua vez, não demonstrou benefício estatisticamente significativo em comparação ao grupo controle, não justificando o uso profilático generalizado de anticoagulantes para essa indicação.

Em conclusão, os autores enfatizam que o uso isolado dessas medicações reposicionadas não oferece benefício clínico sustentável de longo prazo e não deve ser recomendado de forma rotineira para o manejo da fadiga na COVID longa. No entanto, o desenho do ensaio estabeleceu um arcabouço valioso para investigações futuras, apontando para a necessidade de ensaios clínicos controlados por placebo voltados para a medicina de precisão.