Agonistas de GLP-1 são associados a menor mortalidade em pacientes com transtornos mentais graves

A expectativa de vida de indivíduos com transtornos mentais graves (TMGs), como o bipolar e a esquizofrenia, é dez a vinte e cinco anos menor do que a da população geral, sendo as doenças cardiovasculares o principal fator responsável por esse excesso de mortalidade prematura. A maior predominância desses distúrbios cardiovasculares em pacientes com TMGs resulta da convergência entre uma elevada carga de fatores de risco cardiometabólico, os efeitos metabólicos associados à psicofarmacoterapia e as disparidades sistêmicas no acesso a cuidados preventivos, rastreamento de doenças crônicas e tratamentos.

Os agonistas do receptor do peptídeo semelhante ao glucagon tipo 1 (GLP-1 RAs) apresentam elevada eficácia na redução do peso corporal e no controle glicêmico, além de possuírem diversas outras indicações relacionadas a doenças metabólicas. Além desses efeitos, eles apresentaram benefícios cardiometabólicos independentes da redução ponderal, incluindo efeitos anti-inflamatórios, antiaterogênicos e de proteção endotelial, que podem ser particularmente relevantes para populações com risco cardiovascular aumentado. Esses agentes também demonstraram melhorar parâmetros antropométricos e metabólicos em indivíduos com TMGs, obesidade concomitante e alterações metabólicas em estágios iniciais, além de serem recomendados como estratégia para atenuar o ganho de peso associado ao uso de psicotrópicos.

Os efeitos dos GLP-1 RAs sobre a redução da mortalidade e da morbidade cardiovascular, observados em indivíduos com diabetes mellitus tipo 2, levantam a hipótese de que esses agentes também possam ser úteis à pacientes com TMGs. Diante desse contexto, McIntyre et al., (2026) realizaram um estudo com o objetivo de avaliar se o uso desses medicamentos foi associado à redução da mortalidade por todas as causas e da morbidade cardiovascular em indivíduos com transtornos mentais graves.

O estudo de coorte retrospectivo de grande escala utilizou dados de prontuários eletrônicos da rede TriNetX Research Network. A consulta e a análise dos dados foram realizadas em março de 2026, com períodos de acompanhamento predefinidos de 1, 4 e 10 anos.

As duas estratégias avaliadas foram o início do tratamento com um GLP-1 RA ou com um inibidor do cotransportador de sódio-glicose tipo 2 (SGLT2). O estimando foi a incidência comparativa de mortalidade segundo uma abordagem por intenção de tratar. Os participantes foram analisados de acordo com o tratamento inicialmente prescrito, independentemente de modificações terapêuticas subsequentes. O acompanhamento teve início na entrada na coorte e se estendeu até a ocorrência do desfecho, óbito, perda de seguimento ou término dos dados disponíveis.

Foram constituídas coortes distintas de acordo com a presença ou ausência de TMGs. As comorbidades cardiometabólicas basais e os desfechos cardiovasculares foram identificados por meio de agrupamentos diagnósticos padronizados da Classificação Estatística Internacional de Doenças e Problemas Relacionados à Saúde, 10ª Revisão (CID-10) e de algoritmos estruturados de codificação de procedimentos disponíveis na plataforma TriNetX.

O desfecho primário foi a mortalidade por todas as causas em quatro anos. Os secundários incluíram a mortalidade por todas as causas em um ano e MACE.

Para a análise primária de quatro anos, foram pareados por escore de propensão 1.528.230 adultos (764.115 pares), incluindo 195.184 pares de indivíduos com TMGs e 568.931 pares de indivíduos sem TMGs.

Na coorte com TMGs, a média de idade foi de 60,5 anos no grupo que iniciou tratamento com agonistas do receptor de GLP-1 RA e de 60,2 anos no grupo que iniciou tratamento com inibidores de SGLT2. Na coorte sem TMGs, as médias foram de 60,9 e 60,6 anos, respectivamente.

Entre os participantes com TMGs, a mortalidade foi menor entre aqueles que iniciaram tratamento com GLP-1 RA em comparação àqueles que iniciaram inibidores de SGLT2.

Em uma coorte com TMGs pareada separadamente para a análise de um ano, a mortalidade também foi menor entre os indivíduos que iniciaram tratamento com GLP-1 RA em comparação àqueles que iniciaram inibidores de SGLT2.

Os desfechos cardiovasculares secundários foram avaliados entre indivíduos da coorte psiquiátrica com diabetes mellitus tipo 2, pareados por escore de propensão, comparando-se o início do tratamento com semaglutida versus inibidores de SGLT2.

O início do tratamento com semaglutida esteve associado a menor risco para todos os desfechos cardiovasculares avaliados, incluindo MACE de três e de cinco componentes, infarto do miocárdio, acidente vascular encefálico, insuficiência cardíaca e cirurgia de revascularização do miocárdio.

Todos os principais achados permaneceram consistentes nas análises de sensibilidade predefinidas, incluindo a estratificação de acordo com a presença de diabetes, a exclusão de pacientes com insuficiência cardíaca ou doença renal crônica no período basal e a censura no momento da troca entre os tratamentos.

Nas análises exploratórias de dez anos, realizadas entre participantes com diabetes mellitus tipo 2, o início do tratamento com semaglutida, em comparação ao início de inibidores de SGLT2, esteve associado a menor mortalidade nos três principais subgrupos de TMG avaliados:

·        Transtorno depressivo maior

·        Transtorno bipolar

·        Esquizofrenia

Nas análises específicas por agente, tanto a semaglutida quanto a tirzepatida estiveram associadas às reduções de mortalidade observadas. Em contrapartida, GLP-1 RA mais antigos, incluindo dulaglutida, liraglutida, exenatida, lixisenatida e albiglutida, não demonstraram benefício consistente em termos de sobrevida.

Por fim, a terapia combinada com inibidor de SGLT2 e semaglutida esteve associada a um benefício adicional na mortalidade em comparação à monoterapia com inibidor de SGLT2. A maior redução relativa do risco foi observada no horizonte de 10 anos na coorte psiquiátrica.

A identificação de estratégias capazes de reduzir a disparidade de mortalidade entre indivíduos com TMGs constitui uma prioridade fundamental em saúde pública. A heterogeneidade dos efeitos observados entre os diferentes agentes reforça a importância de considerar evidências específicas para cada medicamento, e não apenas os efeitos atribuídos à classe farmacológica como um todo.

Os achados do estudo destacaram o potencial dos agonistas do receptor de GLP-1 RAs para contribuir para o manejo da carga desproporcional de doenças cardiovasculares e da mortalidade prematura em indivíduos com TMGs. Os resultados também sustentaram a integração equitativa desses agentes em modelos de cuidado multidisciplinar voltados à prevenção da morbidade cardiovascular prematura.