Transmissão da proteína amiloide-beta por transfusão sanguínea

A transfusão de sangue representa um pilar fundamental da prática médica e cirúrgica contemporânea, englobando a administração terapêutica de hemocomponentes e de hemoderivados. Embora as infecções transmitidas por transfusão sejam raras, suas consequências clínicas são potencialmente catastróficas, fazendo com que até mesmo riscos residuais muito baixos tenham o potencial de abalar a confiança pública. Essas mesmas preocupações estendem-se, em certos cenários, a outras substâncias alogênicas de origem humana, tais como tecidos, células e órgãos transplantados. Nesse panorama, Banerjee et al., (2026) discutiram a transmissão sanguínea de patógenos compostos exclusivamente por proteínas (príons), impulsionada pelo recente reconhecimento de formas iatrogênicas da doença de Alzheimer e da angiopatia amiloide cerebral (AAC) associadas ao acúmulo de amiloide-beta.

Os príons constituem agentes infecciosos formados exclusivamente por proteínas, resultantes de agregados anômalos da proteína priônica celular (P_rP^c) codificada pelo hospedeiro, os quais assumem a conformação de fibrilas amiloides. A sua propagação ocorre por meio de um mecanismo de amiloidose semeada (do inglês seeded amyloidosis), no qual monômeros de P_rP^c do hospedeiro são recrutados para uma fibrila em elongação que sofre fragmentação, gerando novas sementes catalíticas em uma reação autocatalítica. Por serem agentes desprovidos de ácidos nucleicos, os príons exibem elevada estabilidade estrutural, resistência pronunciada aos métodos convencionais de esterilização e uma marcante afinidade de adesão a superfícies metálicas de aço, propriedades de alta relevância para a elaboração de estratégias de descontaminação e prevenção de infecções.

As doenças priônicas são classificadas em esporádicas, hereditárias ou adquiridas, com a primeira sendo a mais frequente (aproximadamente 85% dos casos) e a quase totalidade dos casos restantes correspondendo a etiologias genéticas (cerca de 15%). As formas adquiridas são raras e podem ocorrer por via entérica, desencadeada pelo consumo alimentar de produtos contaminados. A doença de Creutzfeldt–Jakob (DCJ) também pode se manifestar por via iatrogênica, com a maioria dos registros atribuídos à exposição a enxertos de dura-máter cadavérica ou ao tratamento com hormônio de crescimento humano hipofisário derivado de cadáveres.

As infecções priônicas transmitidas caracterizam-se por longos períodos de incubação clinicamente silenciosos, que variam de anos a décadas, seguidos por uma fase sintomática curta (em geral de meses) e invariavelmente fatal. Modelos experimentais indicaram que a cinética de propagação e a neurotoxicidade se processam em duas fases mecanísticas distintas. Na primeira, ocorre uma replicação priônica exponencial e assintomática, que atinge um platô de titulação infecciosa. Na segunda, a titulação de príons permanece estável, mas formas anômalas alternativas de PrP associadas à doença continuam a se acumular, marcando o início das lesões anatomopatológicas e da sintomatologia clínica. Dessa forma, a replicação do agente e a neurotoxicidade atuam de maneira desacoplada, o que traz implicações substanciais para a mensuração de infectividade e para o momento ideal de eventuais intervenções terapêuticas.

Um elemento biológico crucial reside na diversidade de cepas priônicas, que podem ser propagadas serialmente em modelos animais e produzem fenótipos específicos distinguíveis por métodos clínicos, bioquímicos e histopatológicos. A base estrutural dessa variabilidade vem sendo estabelecida em resolução quase atômica por meio de criomicroscopia eletrônica. As cepas coexistem como nuvens conformacionais dinâmicas, compostas por variantes dominantes e frações minoritárias, permitindo que os príons se adaptem e evoluam sob pressões seletivas mesmo na ausência de genoma. Assim como nas quase-espécies virais, essa heterogeneidade estrutural influencia diretamente a suscetibilidade do hospedeiro à enfermidade, o fenótipo clínico final e o surgimento de resistência a agentes terapêuticos.

A proteína amiloide-beta (Aβ) está classicamente associada a duas manifestações clínico-patológicas centrais: a doença de Alzheimer e a angiopatia amiloide cerebral (AAC). Embora definam síndromes clínicas distintas, ambas compartilham frequente sobreposição anatomopatológica.

Embora a transmissibilidade de agregados de Aβ por inoculação intracerebral ou periférica já tivesse sido demonstrada em modelos animais, a sua relevância direta na fisiopatologia humana permaneceu incerta durante décadas. Essa realidade transformou-se em 2015, quando um estudo identificou a transmissão inter-humana de patologia de Aβ causando AAC em pacientes jovens que evoluíram para o óbito por doença de Creutzfeldt–Jakob iatrogênica após tratamento na infância com hormônio de crescimento hipofisário derivado de cadáveres (c-hGH). Relatórios histopatológicos adicionais consolidaram esses achados e ensaios experimentais posteriores confirmaram a viabilidade de sementes biologicamente ativas de Aβ em frascos arquivados do hormônio aos quais esses pacientes haviam sido expostos.

Em pacientes vivos, casos de hemorragia intracerebral atribuídos à AAC iatrogênica começaram a ser relatados em 2019, somando cerca de 100 casos descritos na literatura, quase a totalidade deles secundária a intervenções neurocirúrgicas prévias (frequentemente na infância) com uso de enxertos de dura-máter cadavérica, manifestando-se após um período de latência silenciosa de várias décadas. Mais recentemente, foram descritos casos de doença de Alzheimer iatrogênica em indivíduos submetidos ao c-hGH cadavérico na infância, com manifestação clínica de demência iniciada entre três e quatro décadas após a inoculação.

Essas descobertas provocaram uma mudança de paradigma na nosologia das proteopatias humanas, ao estabelecer que a doença de Alzheimer e a AAC comportam a tríade etiológica completa (formas esporádicas, hereditárias e adquiridas), um padrão que se supunha exclusivo das encefalopatias espongiformes transmissíveis. Sob o prisma mecanicista, os agregados de Aβ partilham propriedades funcionais com a proteína priônica patológica: propagam-se por semeadura em novos hospedeiros, apresentam longos períodos de incubação clínica assintomática seguidos por uma fase sintomática mais curta e exibem polimorfismos conformacionais das fibrilas correlacionados a diferentes subtipos clínicos, fornecendo sustentação para o conceito de cepas de amiloide-beta (strains).

Embora a caracterização científica dessas partículas como príons encontre embasamento biológico consistente, o emprego desse termo perante o público leigo pode induzir alarme desproporcional. Além disso, a classificação formal de Aβ como príon exigiria uma reavaliação imediata das diretrizes de biossegurança ocupacional em laboratórios e teria repercussões diretas sobre outras proteínas neurodegenerativas que apresentam comportamento semelhante, como a alfa-sinucleína e a tau.

A variante da doença de Creutzfeldt–Jakob (vDCJ) foi descrita inicialmente no Reino Unido em 1996. Diferentemente de outras formas de doença de Creutzfeldt–Jakob, a vDCJ exibe um proeminente acometimento de tecidos linforreticulares, o que suscitou preocupações precoces de que a disseminação priônica pudesse ocorrer pela via hematogênica por intermédio de linfócitos recirculantes. Esses receios confirmaram-se com o registro de três casos sintomáticos de vDCJ secundária adquirida após transfusão de concentrados de hemácias. Adicionalmente, identificou-se a infecção por vDCJ em tecidos linforreticulares durante a necropsia de outros dois indivíduos assintomáticos que faleceram por causas não neurológicas: um deles após receber concentrado de hemácias de um doador subsequentemente vinculado a um caso sintomático de vDCJ secundária, e o outro após terapia com concentrado de fator VIII de coagulação. Nos casos que desenvolveram quadro clínico, o período de latência entre a exposição transfusional e o início dos sintomas variou de 6,5 a 8,3 anos, configurando um intervalo mais curto do que a latência estimada para a vDCJ adquirida por via entérica.

Diante do risco biológico iminente, decisões preventivas cruciais foram adotadas em diferentes partes do mundo, destacando-se a introdução da leucorredução (também conhecido como leucodepleção).

O peptídeo Aβ é fisiologicamente detectável na circulação sanguínea, desempenhando o sangue um papel ativo na depuração do Aβ proveniente do sistema nervoso central, além de ser produzido por plaquetas, aderir à superfície de eritrócitos e atuar como biomarcador para a doença de Alzheimer. Evidências anatomopatológicas documentaram a presença de Aβ em linfonodos cervicais humanos, uma das principais vias de drenagem anatômica para os sistemas linfático meníngeo, glinfático e trajetos perivasculares, achado de elevada relevância biológica por estabelecer um paralelo direto com o acometimento linforreticular da vDCJ, que serviu de marco inicial para demonstrar a viabilidade da transmissão hematogênica de príons. Em modelos murinos com inoculação intraperitoneal periférica, o peptídeo pôde ser identificado em monócitos circulantes, fígado e baço, ao passo que o fígado e os rins humanos são descritos como importantes sítios de depuração periférica.

No âmbito epidemiológico humano, a plausibilidade da transmissão de patologia amiloide por hemocomponentes ganhou sustentação em um amplo estudo escandinavo conduzido por Zhao e colaboradores (2023), que analisou 1.273.737 doadores de sangue e 1.089.370 receptores transfusionais na Dinamarca e na Suécia. A investigação evidenciou que receptores de concentrados de hemácias provenientes de doadores que posteriormente desenvolveram múltiplas hemorragias intracerebrais, fenótipo clínico altamente característico da AAC, apresentaram um risco aumentado de hemorragia intracerebral em comparação àqueles transfundidos a partir de doadores com sangramento único ou sem histórico hemorrágico. Um incremento de risco semelhante foi demonstrado em receptores cujos doadores manifestaram tardiamente hemorragia intracerebral combinada a quadro demencial.

Embora investigações epidemiológicas apresentem limitações metodológicas intrínsecas, esses resultados alinham-se à transferência de um fator de risco hemorrágico entre doador e receptor, cuja explicação biológica mais plausível é a transmissão de sementes proteicas de Aβ. Embora o estudo populacional não tenha permitido a determinação formal do período de latência, os achados sugeriram que o intervalo até o evento clínico pode ter sido substancialmente mais curto do que a latência de várias décadas reportada nos casos de AAC associada a enxertos durais. Em contrapartida, foram descritos recentemente dois casos de AAC (um deles de início precoce) em pacientes submetidos a transfusões de hemácias durante o período neonatal, manifestando a enfermidade após uma latência prolongada de cinco a seis décadas. Até o momento, os riscos transfusionais atribuíveis a outros hemocomponentes e hemoderivados permanecem desconhecidos.

A relevância dessas constatações é amplificada pela elevada prevalência da AAC na população idosa assintomática, sendo detectada em 41,5% dos idosos na comunidade, indicando uma probabilidade expressiva de doadores abrigaram essa proteopatia. Embora nem todo evento de semeadura transfusional resulte obrigatoriamente em patologia clinicamente sintomática, a elevada letalidade da hemorragia intracerebral, os severos índices de incapacidade funcional entre os sobreviventes e as limitadas opções terapêuticas vigentes indicam que o impacto dessa via potencial de contágio para os serviços de saúde pública pode ser substancial.

Infelizmente, atualmente, não existem metodologias estabelecidas e padronizadas para quantificar a amiloide-beta em fluidos biológicos. Na pesquisa sobre doenças priônicas, a mensuração da infectividade baseia-se tradicionalmente em bioensaios com roedores por meio de titulações de ponto final (endpoint titrations), permitindo estabelecer limites de detecção e faixa dinâmica. Contudo, diferentemente dos modelos de transmissão de príons, os modelos murinos de amiloide-beta não possuem um desfecho clínico definido, exibem alterações histopatológicas variáveis e demandam muitos meses para conclusão.

Abordagens que detectam pequenas quantidades de proteínas priônicas, como o real-time quaking-induced conversion (RT-QuIC) e o protein misfolding cyclic amplification (PMCA), têm se mostrado tecnicamente desafiadoras quando aplicadas ao amiloide-beta, exigindo avanços biotecnológicos substanciais para viabilizar a triagem rápida de doadores em larga escala.

Diante da previsão de que a validação de ensaios diretos de infectividade demandará anos, torna-se necessário avaliar estratégias alternativas de estratificação de risco, com destaque para os biomarcadores plasmáticos desenvolvidos para a doença de Alzheimer e AAC. Embora parâmetros como a razão Aβ42/Aβ40, proteínas tau fosforiladas (p-tau181 e p-tau217), proteína glial fibrilar ácida (GFAP) e neurofilamento de cadeia leve (NfL) não forneçam informações sobre a infectividade biológica intrínseca, eles guardam forte correlação com a patologia amiloide parenquimatosa em fases sintomáticas e pré-sintomáticas. Dentre essas moléculas, a p-tau217 destaca-se pela maior acurácia diagnóstica global, dispondo inclusive de ensaios comerciais disponíveis.

A aplicação desses biomarcadores na triagem transfusional requer, contudo, a consolidação prévia de seu desempenho em coortes assintomáticas de diferentes faixas etárias. Um programa de triagem poderia priorizar ensaios com alta especificidade e alto valor preditivo positivo para minimizar falso-positivos, ou alternativamente adotar testes altamente sensíveis de triagem ampla seguidos de confirmação diagnóstica por métodos confirmatórios (como análise liquórica ou PET amiloide). No entanto, taxas elevadas de falso-positivos trariam forte impacto emocional e ansiedade aos doadores e familiares. Embora a dosagem de p-tau217 possa oferecer um instrumento pragmático para mensurar a prevalência de patologia amiloide entre doadores e subsidiar eventuais critérios de inaptidão transfusional, a sua implementação suscita profundos dilemas éticos e operacionais sobre como conduzir a revelação diagnóstica e prover suporte especializado a indivíduos assintomáticos, cujo prognóstico clínico a longo prazo diante de um resultado positivo permanece incerto.

Em conclusão, a transmissão da patologia de amiloide-beta por transfusão constitui uma preocupação legítima, embora as informações epidemiológicas e as ferramentas tecnológicas atuais ainda sejam insuficientes para mensurar a real magnitude desse risco na prática clínica. Diante desse cenário, estabelecem-se como prioridades imediatas de pesquisa a replicação epidemiológica dos achados escandinavos, a identificação de populações sob maior vulnerabilidade potencial e a investigação sobre a aplicabilidade dos biomarcadores plasmáticos de doença de Alzheimer na estratificação de doadores. No longo prazo, destaca-se a necessidade imperativa de estruturar registros nacionais integrados entre doadores e receptores, bem como desenvolver um conjunto de ferramentas experimentais e bioensaios padronizados equivalentes aos utilizados nas doenças priônicas. Ademais, a constatação da transmissão hematogênica impõe a investigação do risco de disseminação de amiloide-beta em outros procedimentos alogênicos, como o transplante de órgãos e tecidos, além de exigir vigilância clínica e epidemiológica sobre outras sementes proteopáticas associadas à neurodegeneração, tais como tau, alfa-sinucleína e TDP-43.