Tosse crônica: o que todo profissional de saúde precisa saber

Tosse é uma manobra expulsiva forçada contra uma glote fechada. Arbitrariamente, quando uma criança ou um adulto a apresenta por mais de 4 ou 8 semanas, respectivamente, ela é denominada de tosse crônica (TC). Caso as investigações clínicas não conseguirem determinar um fator etiológico, a TC é denominada tosse crônica não explicada (TCNE). Alternativamente, se a TC falhar na farmacoterapia convencional, ela é denominada tosse crônica refratária (TCR).

A TC pode ser considerada uma doença clínica distinta com uma hipersensibilidade fisiopatológica subjacente do reflexo neural da tosse, ocasionalmente ligada a gatilhos ambientais, doenças das vias aéreas comórbidas à tosse e/ou doença do refluxo gastroesofágico (DRGE).

A tosse representa um dos sintomas mais comuns encontrados na prática clínica. A prevalência de TC varia entre 2,5% e 18% na atenção primária, aumenta com a idade e é predominante em mulheres na sexta década de vida. Estima-se que tanto a TCNE quanto a TCR compreendam 2%–5% da TC encontrada na população em geral.

O nervo vago expressa duas vias neuronais aferentes da tosse na mucosa das vias aéreas. Estas carregam funções sensoriais distintas no arco reflexo da tosse. Uma via mecanossensível carrega fibras A-δ e responde ao toque leve. Assim, protege as vias aéreas do muco, inalação de material estranho e ácido intrínseco. Transdutores mecano-incorporados podem incluir canais de potencial receptor transiente (TRP), subtipo de canais de sódio voltagem-dependentes e canais iônicos sensíveis a ácido. Outra via quimiossensível carrega fibras C não mielinizadas e responde a vários estímulos nocivos. Estes podem incluir trifosfato de adenosina (ATP) liberado durante danos celulares nas vias aéreas, mediadores inflamatórios como prostaglandinas, irritantes, alterações de temperatura e acidez. A ativação de receptores em diferentes vias não é mutuamente exclusiva, mas pode ocorrer simultaneamente, de acordo com a natureza do gatilho. Notavelmente, a tosse pode ocorrer por si só, na ausência de gatilhos, lembrando a síndrome da dor neuropática.

Especula-se que o reflexo da tosse passa por alterações neurogênicas e inflamatórias de suas vias neuronais vagais e, portanto, torna-se hipersensível, o chamado reflexo da tosse hipersensível (RTH). Essa modulação neuro-imune ocorre através da produção de vários neuromediadores (como, neurocinina e bradicinina, prostaglandina e peptídeo relacionado ao gene da calcitonina), além da ativação de células imunes (como, mastócitos, eosinófilos e neutrófilos).

Modelos clínicos de tosse usam tussígenos inalados experimentais, como capsaicina, ácido cítrico, entre outros, para estudar as vias mecanísticas em pacientes com TC. As curvas dose-resposta resultantes são expressas em termos de concentração de tussígeno que pode provocar 2 (C2) ou 5 (C5) tosses. Indivíduos com tosse crônica podem exibir níveis de C2 ou C5 menores quando comparados a indivíduos saudáveis, denotando a presença de RTH nos primeiros.

Os fenótipos da TC podem ser amplamente divididos de acordo com suas origens anatômicas etiológicas, nomeadamente vias aéreas superiores e inferiores, ou tosse relacionada à DRGE. Outras patologias comórbidas importantes incluem hiper-reatividade laríngea (HRL) e apneia obstrutiva do sono (AOS), tosse induzida por medicamentos e pós-COVID-19, psicológica e TCNE/TCR, além da multifatorial.

> Síndrome da tosse das vias aéreas superiores (STVAS)

É mal caracterizada em termos de definição e taxas de prevalência. A sua patogênese pode ser multifatorial. Gatilhos mecânicos ou químicos nos terminais sensoriais periféricos do nervo trigêmeo e ramos superiores do nervo vago podem desencadear a tosse. Outras vias mecanísticas envolvem uma disseminação hematogênica, bem como neural de mediadores inflamatórios entre as vias aéreas superiores e inferiores, de acordo com a hipótese das vias aéreas unidas. Além disso, gatilhos nasais podem potencializar o reflexo da tosse nas vias aéreas inferiores.

> Rinite e rinossinusite

Guerra e colaboradores (2005) revelaram que a rinite não infecciosa é um fator de risco significativo e independente para o desenvolvimento de TC em adultos. Isso foi reafirmado por dados de desafio da tosse, que confirmaram a presença de um limiar de tosse diminuído à capsaicina inalada (ou seja, presença de RTH) em pacientes com infecção do trato respiratório superior e rinite alérgica. A resposta tussígena aumentada ao desafio da capsaicina na RA está de acordo com o "efeito priming", ou seja, limiar de ativação reduzido dos nervos sensoriais em resposta a estímulos relacionados a IgE e não relacionados a IgE após a exposição ao alérgeno.

Clinicamente, a tosse é uma característica importante da rinossinusite crônica entre a população pediátrica, mas não em adultos. Além disso, a farmacoterapia da sinusite melhorou a tosse em crianças, mas não em adultos.

> Síndrome da apneia obstrutiva do sono e hiper-reatividade laríngea (HRL)

Comparados à população geral, pacientes com AOS têm uma prevalência maior de tosse. Isso tem sido associado ao aumento da produção de mediadores inflamatórios, óxido nítrico exalado, neutrofilia no escarro ou inibição central tussígena disfuncional pelos eventos respiratórios obstrutivos. A terapia com pressão positiva contínua nas vias aéreas nesses pacientes melhora a sensibilidade do reflexo da tosse e a qualidade de vida.

Pacientes com disfunção das cordas vocais, disfonia de tensão muscular e globus, coletivamente chamados de HRL, exibem movimentos paradoxais das cordas vocais em resposta a estímulos nocivos. Estudos demonstram uma alta associação de HRL com tosse, expressa em diferentes fenótipos de TC, independentemente da presença ou ausência de asma. Receptores quimiossensíveis do ramo laríngeo aferente do nervo vago e do nervo laríngeo recorrente eferente foram implicados na fisiopatologia, no entanto, dados imunológicos e fisiológicos abrangentes sobre as vias inflamatórias neurogênicas envolvidas na HRL estão atualmente ausentes.

> Síndrome da tosse das vias aéreas inferiores

A TC é um sintoma cardinal em doenças inflamatórias crônicas das vias aéreas inferiores, como asma clássica (AC) e asma variante da tosse (AVT), bronquite eosinofílica não asmática (BENA) e doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC). As características clínicas e imunológicas dessas patologias são complexas. Elas podem apresentar eosinofilia variável das vias aéreas, hiper-reatividade das vias aéreas, expressão do receptor de prostaglandina E2 (broncodilatação) e hiper-responsividade ao teste de provocação brônquica. Por exemplo, a responsividade brônquica induzida por metacolina pode estar presente em pacientes com AC e DPOC, mas pode ser limítrofe em pacientes com AVT e ausente naqueles com BENA. Não obstante, estudos de desafio da tosse demonstram a presença de RTH em todas as doenças reativas das vias aéreas inferiores (ativação das fibras C vagais), exceto para BENA. A presença de atopia pode complicar ainda mais o quadro. Além disso, modificações neuromecânicas do diâmetro da árvore brônquica, seu comprimento e pressão, como ocorre, por exemplo, durante a broncoconstrição na asma, também podem contribuir para a TC. Como esses fatores interagem coletivamente para modular o limiar da tosse é incerto.

A AC é uma das etiologias mais comuns de TC. O controle da tosse prediz a gravidade e o prognóstico da asma. Essa fisiopatologia é complexa e inclui um RTH, um aumento nos mediadores inflamatórios, propriedades neuromecânicas anormais e perda do reflexo broncoprotetor da inspiração profunda. Esses fatores podem atuar isoladamente ou em combinação, o que aumenta a complexidade da TC.

BENA é um fenótipo de tosse atópica ou não atópica com expressão acentuada do receptor endógeno de prostaglandina E2 (broncodilatação) e, portanto, carece de broncoconstrição e hiper-responsividade brônquica.

Além disso, a AVT não apresenta sibilos ou dispneia e pode se apresentar isoladamente ou predominantemente com tosse. Pacientes com essa condição demonstram hiper-responsividade das vias aéreas limítrofe no desafio da metacolina e podem responder adequadamente a medicamentos anti-asma.

Por fim, em pacientes com DPOC, a produção de escarro é uma causa frequente de tosse crônica, que está associada a um VEF1 mais baixo, dispneia e limitação do fluxo de ar mais graves e piores resultados clínicos em comparação com pacientes com DPOC sem tosse.

> Síndrome da tosse relacionada ao refluxo

A tosse é um sintoma extra-esofágico frequentemente experimentado na DRGE, com alta variabilidade nas taxas de prevalência relatadas. A "teoria do reflexo" especula a presença de centros de convergência central ligando fibras nervosas aferentes esofágicas e eferentes brônquicas, que podem desencadear a tosse. Alternativamente, essa teoria também hipotetiza uma lesão direta na mucosa das vias aéreas inferiores pelo refluxato esofágico. Atualmente, os mecanismos patogênicos que ligam a TC e a DRGE são inconclusivos.

> Tosse multifatorial

Deve ser considerada em pacientes com tosse com sintomas graves que não respondem ao tratamento clássico de uma única condição subjacente da tosse. Dados epidemiológicos sugeriram que as combinações mais comuns de fenótipos de tosse são AVT e STVAS em crianças, e tosse atópica com DRGE em adultos.

O manejo da TC envolve uma avaliação diagnóstica exaustiva e o controle adequado das características "tratáveis" da tosse. Os médicos de atenção primária (MAPs) podem identificar fatores de risco e gatilhos ambientais, como TC induzida por medicamentos, exposição à fumaça de tabaco, e recomendar medidas de prevenção adequadas. Também podem administrar terapia empírica para doenças etiológicas comuns da tosse, como infecção do trato respiratório superior, DRGE e asma, entre outras. Se o controle da tosse falhar, os MAPs devem encaminhar os pacientes para especialistas em tosse. Esses detêm de uma ampla gama de testes auxiliares para melhorar a precisão do diagnóstico.

> Atenção primária

Diagnóstico

·       Fatores de risco podem ser habituais, ambientais, naturais ou adquiridos, por exemplo, tabagismo (ativo/passivo), exposição a poluentes ocupacionais ou ambientais, histórico de viagens, AOS, juntamente com a idade.

·       Sintomas de "alerta vermelho" devem avisar o médico para condições comórbidas mais graves como, por exemplo, tumores, doenças cardiovasculares ou infecções graves.

·       A tosse induzida por medicamentos engloba um espectro de fármacos frequentemente prescritos encontrados na atenção primária, por exemplo, inibidores da enzima conversora de angiotensina, opioides, colírios de prostanoides, estatinas e anti-inflamatórios não esteroides. A tosse induzida por betabloqueadores não seletivos foi relacionada a um efeito direto de broncoespasmo do que à ativação dos receptores da tosse.

·       A radiografia de tórax é rotineiramente realizada como um teste de triagem informativo para doenças das vias aéreas inferiores, por exemplo, pneumonia, tuberculose ou inalação de corpo estranho; no entanto, tem baixa sensibilidade para doenças pulmonares intersticiais (tosse seca crônica) e bronquiectasia (tosse produtiva crônica).

·       Recomenda-se a utilização de um questionário de qualidade de vida (QoL) para tosse ou escala analógica visual para quantificar o impacto atual da TC antes ou após a terapia, por exemplo, Questionário de tosse de Leicester.

Farmacoterapia

Com base na avaliação inicial, o MAP pode adaptar a farmacoterapia de acordo com os gatilhos etiológicos suspeitos da tosse (ou seja, atopia, infecção)

·       Síndrome da tosse das vias aéreas superiores: Recomenda-se um curso inicial de quatro semanas de corticosteroides intranasais em doenças das vias aéreas superiores atópicas (RA) e não atópicas (rinossinusite crônica) comórbidas com tosse. A melhora sintomática implica a continuação da terapia por mais um mês e reavaliação posterior. O painel de especialistas não recomenda o uso de anti-histamínicos orais de segunda geração e antagonistas dos receptores de leucotrienos em STVAS na ausência de evidências que sugiram eficácia na redução da tosse.

·       Síndrome da tosse das vias aéreas inferiores: Recomenda-se um curso inicial de duas semanas de beta-2 agonistas inalados e combinação de corticosteroides. Se mal tolerados, esses segundos podem ser substituídos por corticosteroides orais. A melhora sintomática implica a continuação da terapia por mais um mês e reavaliação posterior.

·       Síndrome da tosse por refluxo: Um curso de quatro a doze semanas de inibidores da bomba de prótons (IBPs) foi recomendado, como um uso off-label. Em vista dos dados recentes que promovem um uso criterioso desses fármacos, o painel de especialistas recomenda uma terapia empírica mais curta de quatro a oito semanas, seguida de redução da dosagem. As medidas anti-refluxo também incluem modificação da dieta, perda de peso e uso de antiácidos, entre outros.

> Especialista

·       Vias aéreas superiores: A nasofaringolaringoscopia e a polissonografia são inestimáveis no diagnóstico de sinusite e AOS, respectivamente. A laringoscopia, às vezes associada à estroboscopia, é útil no diagnóstico de patologias laríngeas, como HRL e tumores, inalação de corpo estranho e distúrbios da mobilidade das cordas vocais.

·       Vias aéreas inferiores: A espirometria com teste de reversibilidade com broncodilatador e o teste de provocação brônquica (TPB) podem ser decisivos no diagnóstico dessas condições. Por exemplo, a BENA é marcada pela ausência de hiper-responsividade na espirometria e no TPB. Na AVT, a hiperexcitabilidade brônquica está ausente (ou limítrofe) na espirometria, mas não no TPB. Na asma, ambos os testes podem ser positivos. Na DPOC, encontra-se a espirometria anormal. Adicionalmente, os níveis de FeNO podem auxiliar na identificação de subgrupos com asma, AVT e BENA como causas potenciais de tosse crônica. No entanto, a falta de um nível de corte claro para o diagnóstico etiológico dos subgrupos limita sua utilidade. As contagens de eosinófilos no sangue têm um valor diagnóstico moderado para identificar a eosinofilia do escarro em pacientes com TC. A tomografia computadorizada do pulmão é informativa em doenças pulmonares parenquimatosas, como bronquiectasia.

·       Tosse relacionada ao DRGE: A impedância multicanal e a pH-metria são as modalidades diagnósticas padrão ouro para refluxo não ácido, mas é um teste ambulatorial invasivo de 24 horas com disponibilidade limitada. A endoscopia pode ser realizada concomitantemente para descartar outros diagnósticos que podem agravar a tosse, mas não estão necessariamente relacionados a ela, como esofagite eosinofílica e esôfago de Barrett, entre outros. A manometria esofágica é reservada para pacientes com suspeita de distúrbios da motilidade esofágica.

Os neuromoduladores podem ser indicados em pacientes com TCNE ou TCR que não respondem significativamente à terapia com vários medicamentos por um longo período. Em princípio, esses fármacos podem "atenuar" ou "modular" a HCR, melhorando assim a tosse. Eles podem ser classificados em medicamentos de ação periférica ou de ação central.

Neuromoduladores centrais, como morfina e amitriptilina, gabapentina e pregabalina podem melhorar a gravidade, a frequência da tosse e a QoL, embora em graus variáveis. Eles exibem efeitos colaterais centrais significativos (ou seja, sonolência, confusão) e baixa evidência de eficácia (Grau IIC) nos estudos relatados, o que impede sua aprovação para o manejo da TC na Europa ou nos Estados Unidos.

Neuromoduladores periféricos, como o antagonista de P2X3 (gefapixant), têm um efeito antitussígeno. O ATP, um produto da degradação de danos celulares, é um neurotransmissor no sistema purinérgico e tem uma alta predileção por canais P2X presentes em redes neuronais periféricas da tosse. Uma vez despolarizados pelo ATP, os canais P2X3 dessensibilizam a via neuronal da tosse, a suprimindo. Em um estudo de prova de conceito, o gefapixant melhorou as qualidades da tosse em pacientes com TCNE. Embora autolimitada, a disgeusia foi observada na maioria dos pacientes. É importante notar que dados mais recentes sugeriram eficácia consistente do gefapixant em TCNE/TCR. No entanto, este composto ainda não foi aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) nos Estados Unidos.

A tosse crônica é uma entidade clínica desafiadora, caracterizada por complexas redes neuroanatômicas e intrincados mecanismos fisiopatológicos, resultando em hipersensibilidade do reflexo neural da tosse. O manejo das condições comórbidas envolve uma abordagem integrada de cuidados. Inicialmente, os MAPs têm um papel fundamental na avaliação abrangente e no manejo de pacientes com TC. O encaminhamento para um especialista é recomendado se o controle da tosse falhar ou for parcialmente alcançado. Em pacientes com TCR/TCNE, a farmacoterapia com neuromoduladores direcionada aos receptores neuronais periféricos da tosse (por exemplo, P2X3) é promissora, mas são necessários mais dados sobre eficácia e segurança.