Suzetrigina: tratamento inovador não opioide para dor aguda moderada a grave

A designação da dor como o quinto sinal vital em meados da década de 1990 levou a uma mudança de uma gestão conservadora desse sintoma para um tratamento mais agressivo, amplamente baseado em opioides. O mau uso desses medicamentos, agravado pela vigilância inadequada, tornou-se o principal fator de mortes por overdose. Com o desfavor da opinião pública em relação a esses fármacos, as empresas farmacêuticas têm se concentrado no desenvolvimento de novos analgésicos não opioides e potencialmente não viciantes.

Nesse cenário, a suzetrigina foi aprovada pela FDA no início do ano, sendo o primeiro analgésico não opioide a receber aprovação em mais de duas décadas. A substância demonstrou potencial para tratar a dor aguda moderada a severa sem os efeitos adversos centrais típicos dos opioides, como sedação, depressão respiratória ou dependência após uso a curto prazo.

O mecanismo de ação baseia-se na inibição altamente seletiva da isoforma do canal de sódio Nav1.8, a qual é predominantemente expressa em nociceptores periféricos. Diferentemente dos bloqueadores de canais de sódio não seletivos, a substância atua de forma específica, ligando-se ao domínio de detecção de voltagem 2 (VSD2) do canal de sódio Nav1.8 e estabilizando o canal em seu estado fechado por meio de modulação alostérica.

Este mecanismo único confere diversas vantagens terapêuticas. Primeiramente, promove uma restrição periférica, resultando em penetração mínima no sistema nervoso central (SNC), o que evita os efeitos centrais semelhantes aos opioides. Em segundo lugar, demonstra uma seletividade excepcional, exibindo uma afinidade 31.000 vezes maior pelo Nav1.8 em comparação com outros subtipos de canais de sódio (Nav1.1, Nav1.7, Nav1.9). Por fim, possui seletividade funcional, inibindo a sinalização da dor sem causar um bloqueio neuronal completo.

Estudos recentes indicaram que a suzetrigina exibe uma forma rara de dependência de estado conhecida como "dependência de uso inversa". Neste fenômeno, o efeito inibitório da droga pode ser reduzido por despolarizações repetitivas ou fortes. O alívio da inibição durante despolarizações fortes ocorre com uma constante de tempo de aproximadamente 40 milissegundos e não depende da concentração do medicamento, sugerindo que o alívio envolve a dissociação da droga do canal. Por outro lado, a reinibição em voltagens de repouso (negativas) está intimamente ligada à concentração da droga, indicando que a suzetrigina se liga fortemente aos canais Nav1.8 em seu estado de repouso, mas possui afinidade mínima pelos canais com sensores de voltagem totalmente ativados.

Atualmente, a dosagem recomendada para dor aguda é de uma dose de ataque de 100 mg, seguida por 50 mg a cada 12 horas por 36 horas. Sob condições de jejum, o tempo mediano para atingir a concentração plasmática é de 3 horas, mas é atrasado para 5 horas quando tomado com alimentos. Embora a coadministração com uma refeição de alto ou moderado teor de gordura atrase o tempo para atingir a concentração máxima, a exposição geral não é afetada de maneira clinicamente significativa, o que permite que o fármaco seja administrado com ou sem alimentos.

Em relação a populações especiais, não foram observadas diferenças farmacocinéticas clinicamente significativas na suzetrigina em função da idade, sexo, raça, peso corporal ou em pacientes com comprometimento renal ou hepático leve. No entanto, naqueles com comprometimento hepático moderado, a exposição ao fármaco aumenta de 1,3 a 1,5 vezes, sendo recomendada cautela. Os efeitos em pacientes com comprometimento hepático ou renal grave são desconhecidos.

Como o metabolismo ocorre predominantemente pelo sistema do citocromo P450 3A4 (CYP3A4) e o fármaco é um forte indutor deste sistema, é contraindicado tomá-lo junto com fortes inibidores de CYP3A4, como cetoconazol e itraconazol.

Jones et al., (2023) realizaram um estudo de fase dois com objetivo de investigar a eficácia e segurança da suzetrigina em pacientes submetidos a bunionectomia ou abdominoplastia. Os pacientes foram alocados em grupos de suzetrigina de dose alta, média ou baixa, ou em grupos de hidrocodona-acetaminofeno (5–325 mg a cada 6 horas) ou placebo, com tratamento administrado por 48 horas. O desfecho primário, a diferença na intensidade da dor ao longo de 48 horas, foi significativamente melhorado apenas no grupo de alta dose de suzetrigina (100 mg dose de ataque seguida por 50 mg a cada 12 horas) em comparação com o placebo, indicando analgesia superior. Em termos de segurança, a substância foi associada a um risco aumentado de efeitos adversos leves, como dor de cabeça e constipação, mas não houve depressão respiratória ou estado mental alterado.

Em um estudo de fase três, Bertoch et al., (2025) realizaram um ensaio semelhante para tratar a dor aguda após abdominoplastia ou bunionectomia. Pacientes foram randomizados para suzetrigina (alta dose: 100 mg de ataque, 50 mg a cada 12 horas), hidrocodona-acetaminofeno (5–325 mg a cada 6 horas) ou placebo, com tratamento por até 48 horas. O grupo de suzetrigina demonstrou um SPID48 significativamente maior em comparação com o placebo em ambos os braços do estudo. Além disso, não houve diferenças estatisticamente significativas no SPID48 entre os grupos de suzetrigina e hidrocodona-acetaminofeno. O tempo até uma redução de 2 pontos na escala de classificação numérica da dor (NPRS) foi menor no grupo intervenção. Sendo assim, os autores concluíram que a suzetrigina foi capaz de aliviar a dor após bunionectomia e abdominoplastia durante 48 horas e que essa redução da dor foi semelhante àquela proporcionada pela dose baixa de hidrocodona-acetaminofeno.

Outro estudo de fase três, multicêntrico e de braço único, realizado por McCoun et al., (2025) buscou determinar a segurança e eficácia da suzetrigina em um contexto mais amplo de dor, incluindo dor cirúrgica e não cirúrgica. O desfecho primário de segurança revelou que os eventos adversos foram principalmente leves (27.7%) a moderados (8.2%), como dor de cabeça e constipação. O secundário, uma autoavaliação qualitativa da eficácia, mostrou que 83.2% dos pacientes relataram alívio da dor "bom ou melhor", sendo que 91.2% dos pacientes não cirúrgicos e 82% dos pacientes cirúrgicos responderam "bom ou melhor". Os autores concluíram que a substância foi segura e eficaz para analgesia de dor aguda moderada a severa.

A evidência clínica atual suporta o uso da suzetrigina para o manejo da dor pós-operatória, especialmente em procedimentos de tecidos moles, como a abdominoplastia, e procedimentos ortopédicos, como a bunionectomia. O medicamento também é uma alternativa para aliviar a dor musculoesquelética aguda em pacientes de alto risco, nos quais o uso de anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) pode ser desaconselhado. Além disso, a suzetrigina é considerada promissora em regimes de analgesia que visam a poupar o uso de opioides, sendo uma opção importante para pacientes com histórico de uso de substâncias.

O protocolo de dosagem recomendado pode começar com uma dose de ataque de 100 mg (administrada em jejum), seguida por uma dose de manutenção de 50 mg a cada 12 horas, que pode ser tomada com ou sem alimentos. O uso contínuo do medicamento é aconselhado por um período máximo de 14 dias.

Em resumo, os estudos atuais demonstram a eficácia da suzetrigina no tratamento da dor aguda moderada a severa após procedimentos ambulatoriais, mas indicaram que ela pode ser menos potente do que a combinação de hidrocodona-acetaminofeno em dose baixa. A substância foi testada apenas por curtas durações de tratamento em pacientes relativamente saudáveis, predominantes em populações que recebem bunionectomia e abdominoplastia. Portanto, sua eficácia, segurança e potencial de dependência a longo prazo, ou no tratamento de dor crônica ou dor pós-operatória mais severa, permanecem incertos e exigem investigações adicionais.

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