Suspender ou manter a estatina no paciente idoso? Evidências do ensaio randomizado SAGA/SITE

As estatinas são terapias hipolipemiantes amplamente utilizadas há mais de duas décadas, atuando tanto na prevenção primária quanto na secundária da doença cardiovascular aterosclerótica (DCVA). Elas representam a pedra angular da prevenção cardiovascular em indivíduos com risco elevado de DCVA  ou com doença aterosclerótica já estabelecida, em conformidade com as diretrizes europeias e norte-americanas. No entanto, os benefícios do uso de estatinas para a prevenção primária em indivíduos com 75 anos ou mais sem doença cardiovascular prévia permanecem incertos.

Diante dessa lacuna de evidências na prática médica, o estudo The Statins In The Elderly (SAGA/SITE) foi conduzido com o objetivo de avaliar se a interrupção das estatinas é não inferior à sua manutenção em termos de mortalidade por todas as causas, em condições reais de vida, em adultos idosos com 75 anos ou mais que usavam o medicamento para prevenção primária.

O SAGA/SITE foi projetado como um ensaio clínico randomizado de fase três, aberto, multicêntrico, comparativo e de não inferioridade, conduzido em unidades de atenção primária à saúde na França ao longo de três anos. A população estudada foi composta por indivíduos com 75 anos ou mais que utilizavam estatinas para a prevenção primária de doenças cardiovasculares ateroscleróticas. O protocolo clínico foi devidamente aprovado por comitê de ética em pesquisa e obteve o consentimento livre e esclarecido de todos os participantes inscritos.

A randomização foi realizada no dia da inclusão por meio de um sistema eletrônico centralizado e seguro. Como o ensaio adotou um desenho aberto, nem os participantes, nem os investigadores ou os avaliadores de desfechos foram mascarados quanto à alocação nos grupos de tratamento. A distribuição dos participantes seguiu uma proporção desproporcional de 5:4 a favor do grupo de manutenção da estatina, estratégia empregada para compensar uma taxa estimada de 20% de descontinuação não planejada ao longo do estudo. A sequência de alocação foi gerada de forma computadorizada, sem estratificação, utilizando blocos fixos de tamanho nove.

No grupo designado para a interrupção, os participantes foram orientados a suspender a estatina no próprio dia da randomização, enquanto os indivíduos do grupo controle mantiveram o uso da medicação na dosagem habitual. Na eventualidade de um evento cardiovascular aterosclerótico no grupo de suspensão, o médico assistente tinha a liberdade de reintroduzir a estatina conforme o julgamento clínico. O acompanhamento dos pacientes ocorreu aos 3, 12, 24 e 36 meses, por meio de consultas presenciais ou contatos telefônicos. Nessas etapas, foram registrados parâmetros clínicos, sinais vitais, eventos adversos, adesão terapêutica pelo questionário de Morisky, capacidade cognitiva pelo MMSE e qualidade de vida pela escala SF-12. Coletas sanguíneas periódicas também foram realizadas para mensurar o perfil lipídico, glicemia e função renal. O desfecho primário de eficácia avaliado foi a mortalidade por todas as causas em três anos.

No que tange aos resultados, o recrutamento dos participantes ocorreu entre junho de 2016 e janeiro de 2020, com o período de acompanhamento concluído em dezembro de 2022. No total, foram randomizados 1.180 indivíduos, dos quais 1.160 compuseram a população analisada, divididos entre 639 alocados no grupo de manutenção da estatina e 521 no grupo de interrupção. A população estudada apresentou uma idade mediana de 80 anos, com predominância do sexo feminino (66,8%), alta prevalência de hipertensão arterial (77,2%) e diabetes mellitus (29,5%), sendo que 61,7% dos participantes já utilizavam estatinas há mais de dez anos.

Na avaliação do desfecho primário de mortalidade por todas as causas em três anos (estimando primário), a taxa de óbito foi de 7,9% (48 de 604 participantes) no grupo de manutenção e de 7,2% (35 de 484 participantes) no grupo de descontinuação. A diferença absoluta ajustada por imputação múltipla foi de -0,68% (IC 95%: -3,95 a 2,60), confirmando a não inferioridade da suspensão da estatina, visto que o limite superior do intervalo de confiança não ultrapassou a margem de não inferioridade pré-estabelecida. Na análise do estimando secundário, a mortalidade observada foi de 7,7% no grupo de manutenção contra 7,6% no grupo de interrupção.

Em relação aos desfechos cardiovasculares secundários, o desfecho composto de mortalidade por todas as causas ou evento cardiovascular maior ocorreu em 11,4% dos pacientes do grupo de manutenção e em 12,0% do grupo de interrupção. Isoladamente, os eventos cardiovasculares maiores incidiram em 4,4% dos indivíduos que mantiveram o tratamento e em 5,0% dos que o suspenderam, abrangendo casos de acidente vascular cerebral não fatal (1,9% vs 2,7%), infarto agudo do miocárdio (1,4% vs 2,1%) e mortalidade cardiovascular (0,6% vs 0,8%).

Sob a perspectiva laboratorial, a interrupção da medicação promoveu um aumento rápido e sustentado dos níveis lipídicos no terceiro mês: o colesterol total elevou-se de 199,0 mg/dL para 257,3 mg/dL e o LDL-colesterol subiu de 114,6 mg/dL para 170,6 mg/dL no grupo de descontinuação, permanecendo estáveis no grupo controle. Apesar dessas alterações, a incidência de eventos adversos globais foi equivalente entre os grupos (73,1% no grupo de manutenção vs 74,0% no grupo de suspensão), assim como a frequência de eventos adversos graves (44,4% vs 44,0%). Do mesmo modo, os escores de qualidade de vida mensurados pelo questionário SF-12 não apresentaram diferenças estatisticamente significativas entre os braços do ensaio ao final de 36 meses.

Sendo assim, em idosos com 75 anos ou mais sem doença cardiovascular prévia, a interrupção da estatina em prevenção primária não resultou em aumento da mortalidade por todas as causas ou de eventos cardiovasculares ateroscleróticos maiores em três anos, a despeito da elevação rápida nos níveis de LDL-colesterol. Esse achado contrapõe-se a estudos observacionais prévios que sugeriam um risco até 30% maior de eventos cardiovasculares com a descontinuação. Adicionalmente, os resultados reforçaram que o impacto do LDL-colesterol sobre desfechos vasculares e mortalidade reduz-se com o avanço da idade, tornando-se menos determinante quando comparado a outros fatores de risco consolidados, como hipertensão arterial, diabetes mellitus, tabagismo e o próprio envelhecimento.

Por outro lado, como a suspensão do tratamento não alterou os escores de qualidade de vida, a carga de sintomas ou a incidência de eventos adversos, os autores observaram que pacientes assintomáticos e bem adaptados ao uso crônico não obtêm um benefício clínico tangível e imediato ao interromper a medicação. Nesses cenários, a justificativa estrita para a desprescrição torna-se menos evidente, alinhando-se às diretrizes recentes da National Lipid Association e da American Geriatrics Society. Ambas as entidades recomendaram que a decisão de manter ou descontinuar a estatina nessa faixa etária deve ser individualizada e orientada por um processo estruturado de tomada de decisão compartilhada.