Suicidio e intento de suicidio al usar agonistas del receptor GLP-1

Los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón-1 (AR GLP-1) están indicados para el tratamiento de la diabetes tipo 2 y para la pérdida de peso (liraglutida y semaglutida). Estimulan la secreción de insulina, reducen la secreción de glucagón, retrasan el vaciamiento gástrico y actúan a nivel central para reducir el apetito.

Dado que los supresores del apetito de acción central anteriores se retiraron debido al riesgo de suicidio, los AR GLP-1 han sido objeto de especial atención por sus posibles efectos adversos psiquiátricos. No se ha demostrado ningún riesgo psiquiátrico en ensayos clínicos, aunque se han reportado algunos casos de trastornos depresivos, ideación suicida y conductas suicidas, pero sin diferencias significativas en comparación con el placebo. 

La FDA recomienda una estrecha monitorización de los cambios de humor, la aparición o el empeoramiento de la depresión o la conducta suicida durante el tratamiento con los AR GLP-1 liraglutida y semaglutida. Por el contrario, la Agencia Europea de Medicamentos (AEM) ha concluido que la evidencia es insuficiente para sustentar una asociación causal.

Se seleccionaron pacientes ≥18 años que fallecieron por suicidio o fueron hospitalizados por intento de suicidio (2013-2021) con al menos una dispensación de AR GLP-1 en los 180 días previos, del Sistema Nacional de Datos de Salud de Francia (SNDS).

Un diseño de caso-tiempo-control comparó, para cada paciente, la exposición a AR GLP-1 en los 30 días previos al resultado (compuesto de suicidio o intento de suicidio) con tres períodos de referencia previos de 30 días.

De 2013 a 2021, 1102 pacientes que intentaron suicidarse o se suicidaron y recibieron AR GLP-1 durante el período de observación (180 días antes del acto suicida) cumplieron los criterios de elegibilidad y fueron emparejados con al menos un control temporal.

La edad media de los casos de AR GLP-1 fue de 57,4 años (DE 11,2); el 44,6 % eran varones, el 67,7 % tenía antecedentes psiquiátricos recientes (59,2 % con uso de antidepresivos y 21,6 % con antipsicóticos) y el 51,3 % presentaba obesidad. En cuanto a otras comorbilidades, el 21,4 % de los casos de AR GLP-1 tenía antecedentes de enfermedad cardiovascular aterosclerótica y el 27,8 % de apnea del sueño.

De los 1102 casos expuestos a AR GLP-1, 780 lo estuvieron en el período de riesgo y 1045 en al menos un período de referencia. El uso de AR GLP-1 no se asoció con un aumento de conductas suicidas tras ajustar por la tendencia de exposición y las covariables. Los resultados fueron similares independientemente de si los pacientes tenían antecedentes psiquiátricos recientes o no, y de si tenían antecedentes de obesidad.

El análisis de control negativo incluyó 3615 casos con inhibidores de DPP-4 y 18509 controles emparejados. Los casos de inhibidores de DPP-4, en comparación con los casos de AR GLP-1, eran de mayor edad (media de 62,5 años vs. 57,4 años, respectivamente), con mayor frecuencia varones (51,5 % vs. 44,6 %), tenían menos antecedentes de trastornos psiquiátricos recientes (56,7 % vs. 67,7 %) y menos antecedentes de obesidad (23,5 % vs. 51,3 %). Las asociaciones entre el uso de inhibidores de la DPP-4 y las conductas suicidas fueron similares a las obtenidas para el AR-GLP-1, incluso tras la estratificación según la presencia o ausencia de antecedentes psiquiátricos recientes y obesidad.

Este estudio nacional francés de casos y controles ofrece seguridad a médicos y pacientes respecto a la seguridad psiquiátrica a corto plazo de los AR GLP-1 en general, y más específicamente en pacientes obesos y con trastornos psiquiátricos.

La asociación negativa observada para los AR GLP-1 también se observó con los inhibidores de la DPP-4 de control negativo. Por consiguiente, se consideró que la reducción del consumo de atención médica (especialmente de atención especializada) en el período inmediatamente anterior al intento de suicidio es la explicación más plausible de la asociación encontrada.

Una contraindicación para el uso de AR GLP-1 (por ejemplo, interrupción del tratamiento) en pacientes con depresión o ideación suicida podría ser otra explicación, pero esto solo podría confirmarse si no se observaran los mismos efectos en el grupo de control negativo con inhibidores de la DPP-4, lo cual no ocurrió en este caso.

Estos hallazgos coinciden en general con la evidencia existente en el mundo real sobre la seguridad psiquiátrica de los AR GLP-1 y, más específicamente, con la proporcionada por otros estudios farmacoepidemiológicos. En un estudio realizado en el Reino Unido, el uso de AR GLP-1 no se asoció con la aparición de depresión ni lesiones autoinfligidas, incluido el suicidio, en comparación con el uso de sulfonilureas, aunque estos resultados podrían verse limitados por una potencia estadística insuficiente, debido al pequeño tamaño de la muestra.

Un estudio de cohorte reciente realizado en EE. UU. utilizó la base de datos TriNetX para examinar el riesgo de conductas suicidas en una cohorte de 240 618 pacientes con sobrepeso u obesidad y 1 589 855 pacientes diabéticos durante un período de 6 meses. Al comparar semaglutida con otros medicamentos, los resultados mostraron que semaglutida se asoció con un menor riesgo de ideación suicida incidente y recurrente en pacientes con sobrepeso/obesidad, con hallazgos similares en pacientes diabéticos. Estas asociaciones fueron consistentes en función del sexo, la edad y la etnia.

Otro estudio de cohorte realizado en EE. UU. utilizó la misma base de datos para examinar el riesgo de conductas suicidas a un año en una cohorte emparejada de pacientes diabéticos tratados con semaglutida en comparación con sitagliptina, empagliflozina o glipizida. Los resultados no mostraron asociación entre semaglutida y depresión, trastorno de ansiedad o tendencias suicidas. Un estudio de la AEM, que utilizó la base de datos IQVIA del Reino Unido, no halló un aumento significativo en la ideación y los comportamientos suicidas entre los usuarios de AR GLP-1 en comparación con los usuarios de inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2). Sin embargo, se observó un riesgo ligeramente elevado en pacientes con diabetes tipo 2 y obesidad.

Una simulación de un ensayo clínico dirigido, utilizando datos de Medicare, investigó el riesgo de ideación y comportamientos suicidas en adultos mayores con diabetes tipo 2 asociado con AR GLP-1 en comparación con inhibidores de SGLT2 e inhibidores de DPP-4. Los resultados no mostraron un aumento claro del riesgo, aunque las estimaciones fueron imprecisas.

Este estudio presenta limitaciones. En primer lugar, este análisis no tuvo acceso a información clínica detallada, por ejemplo, sobre la gravedad de la diabetes o la obesidad. En segundo lugar, el estudio consideró solo los casos más graves de conductas suicidas, a saber, intentos de suicidio con hospitalización y muertes por suicidio, ya que no se pudieron identificar los intentos de suicidio que no resultaron en hospitalización. Por último, aunque los resultados se basan en una amplia muestra representativa de la población francesa, no se puede garantizar su generalización a otras poblaciones.

Para los médicos, la necesidad de un seguimiento específico en poblaciones psiquiátricas parece potencialmente más urgente, ya que los AR GLP-1 pueden ofrecer beneficios potenciales en ciertas afecciones psiquiátricas donde los tratamientos se asocian con aumento de peso. Esto podría resultar en un aumento en su uso en esta indicación.

Este estudio proporciona información tranquilizadora a médicos y pacientes sobre la seguridad psiquiátrica a corto plazo del AR GLP-1. En particular, complementa la evidencia existente al no mostrar ningún riesgo específico para pacientes con antecedentes de trastornos psiquiátricos u obesidad.

Resumen objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol