El riesgo de muerte por metástasis en el melanoma uveal podría depender del momento de detección

El manejo del melanoma uveal (MU), el cáncer intraocular primario más común en adultos, ha sido un desafío constante en oncología ocular. Un aspecto central de este desafío es la incierta implicación pronóstica del tratamiento del tumor primario.

Las intervenciones exitosas impiden que los tumores crezcan y siembren metástasis adicionales, pero la siembra metastásica ocurre en las primeras etapas de la enfermedad, probablemente incluso antes de que se diagnostique el tumor primario.

La evidencia del Estudio Colaborativo del Melanoma Ocular sugiere que el tratamiento inmediato podría no influir significativamente en las tasas de sobrevida general de los tumores de tamaño mediano. En un metanálisis reciente se observó que, entre los casos extremadamente raros de pacientes que pospusieron el tratamiento durante más de 5 años tras el diagnóstico, 15 de 17 pacientes con tumores pequeños a medianos desarrollaron metástasis durante el seguimiento a largo plazo. Esto lleva a preguntarse si la ausencia o los retrasos significativos en el tratamiento del tumor primario se asocian con un mayor riesgo de metástasis, ¿podría detectarse un impacto menor en una gran cohorte que experimenta los retrasos más cortos típicos de la práctica clínica habitual?

El presente estudio analizó una gran cohorte de 1145 pacientes y examinó la correlación entre el intervalo entre el diagnóstico y el tratamiento y el riesgo de muerte por metástasis.

 > Estadística descriptiva. La muestra de 1145 pacientes representa el 81 % de los 1413 diagnósticos de MU posterior registrados en Suecia desde el 1 de enero de 2012 hasta el 31 de diciembre de 2022 (52 % hombres). La media del diámetro tumoral basal (DTB) y el grosor fueron de 10,5 mm y 5,1 mm, respectivamente.

Los pacientes tratados en el plazo de 1 mes desde el diagnóstico presentaban mayor DTB y grosor tumoral; un estadio y una categoría T más avanzados del Comité Conjunto Americano sobre el Cáncer (siglas en inglés AJCC); y mayor probabilidad de haber sido tratados con enucleación. No se observaron diferencias en la edad del paciente al momento del diagnóstico, en la distancia del tumor al disco óptico (DO) ni en las tasas de compromiso del cuerpo ciliar (CCC) o la extensión extraocular (EXE).

El intervalo medio entre el diagnóstico y el tratamiento fue de 34 días. Diecisiete pacientes tuvieron demoras superiores a 100 días. Siete rechazaron inicialmente la cirugía. Seis pacientes con melanomas pequeños en el polo posterior sufrieron retrasos en el tratamiento por indecisión del oftalmólogo tratante o de los propios pacientes. Los 4 pacientes restantes tuvieron que abordar comorbilidades significativas, antes de someterse a anestesia general.

Se utilizaron ecografía y fotografía de fondo de ojo de campo amplio para volver a medir los tumores de 12 de los 17 pacientes justo antes de sus tratamientos diferidos. Tras un retraso medio de 390 días, el volumen medio del tumor primario había aumentado de 355 a 769 mm³, lo que corresponde a un incremento anual del 109 %.

De los 17 pacientes, 8 fallecieron por MU metastásico y 2 por causas no relacionadas, con una mediana de 5,1 años tras el diagnóstico. Al final del seguimiento, 7 de los 17 pacientes seguían vivos, con una mediana de 7,1 años tras el diagnóstico.

Un total de 209 pacientes se habían sometido a exámenes para detectar un nevo coroideo o una lesión melanocítica indeterminada antes de ser diagnosticados con MU. Sin embargo, la duración de estas observaciones a menudo se registró de forma inconsistente. El número de pacientes observados antes del diagnóstico de MU fue similar entre quienes recibieron tratamiento inmediato y tardío. Los pacientes observados antes del diagnóstico de MU presentaron tumores con diámetros y grosores significativamente menores que aquellos sin observación previa.

Se dispuso de datos sobre la duración autoinformada de los síntomas antes del diagnóstico para 415 pacientes. No se observó una diferencia significativa en la duración de los síntomas entre los pacientes tratados en un mes desde el diagnóstico y los tratados posteriormente.

La mediana de seguimiento fue de 4,1 años para los 1145 pacientes; 2,7 años para los 194 pacientes que fallecieron por MU metastásico; 3,7 años para 127 pacientes que fallecieron por otras causas; y 4,6 años para 824 sobrevivientes.

> Distribución de otros factores. Se examinaron posibles factores de confusión. No se observaron diferencias significativas en el logaritmo del ángulo mínimo de resolución de la agudeza visual mejor corregida (AVMC); en las desviaciones de la duración planificada del tratamiento de braquiterapia de placa; en la citomorfología (fuciforme vs. mixta vs. epitelioide); ni en la presencia de mimetismo vasculogénico (redes extracelulares, asas cerradas, arcos con ramificación o cualquier combinación de estos) entre quienes recibieron tratamiento inmediato y diferido. Una proporción significativamente mayor de pacientes tratados rápidamente presentó pérdida de la expresión inmunohistoquímica de BAP-1 en los núcleos de sus células tumorales. Los síntomas autodeclarados al momento del diagnóstico de MU fueron similares entre quienes recibieron tratamiento inmediato y diferido. Cuarenta y cinco de 790 pacientes tratados con braquiterapia de placa tuvieron recurrencia tumoral local. La incidencia acumulada de recurrencias locales no mostró diferencias significativas entre los grupos de tratamiento inmediato y diferido.

> Incidencia de muerte por metástasis. Para los 394 pacientes en estadio I del AJCC, el análisis no reveló diferencias significativas en la incidencia de muerte por MU metastásico entre los pacientes que recibieron tratamiento inmediato (en el plazo de 1 mes) y los que recibieron tratamiento diferido (>1 mes desde el diagnóstico). La curva de incidencia del tratamiento diferido mostró un aumento notable de la mortalidad por MU entre 10 y 11 años después del diagnóstico. Los 593 pacientes con tratamiento tardío en estadio IIA+IIB mostraron un aumento significativo de la mortalidad por MU (28% vs. 23%). Esta tendencia se mantuvo en los 158 pacientes en estadios IIIAþ+IIIBþ+IIIC (79% vs. 49%), así como al considerar a los 1145 pacientes, independientemente del estadio (34% vs. 23%). En cuanto a la mortalidad por causas distintas a la MU metastásica, solo se observó una diferencia significativa en el estadio AJCC I (31% vs. 14% para el tratamiento tardío vs. inmediato).

> Regresiones de riesgos competitivos. En las regresiones univariadas, el tiempo transcurrido entre el diagnóstico y el tratamiento del MU (por intervalo adicional de 10 días), el DTB, el grosor tumoral, el CCC y la EXE se asociaron con mortalidad por MU. En el análisis multivariado, las primeras 3 variables mantuvieron su significancia. Por cada 10 días adicionales de retraso, el riesgo de mortalidad por MU aumentó un 1 %.

Al analizar por separado a los pacientes tratados con braquiterapia de placa, el tiempo transcurrido entre el diagnóstico y el tratamiento del MU no se asoció con mortalidad por MU en el análisis univariado (los retrasos fueron más probables en tumores pequeños), pero fue un predictor significativo en el análisis multivariado, con el DTB y el grosor tumoral como covariables. En pacientes enucleados, el tiempo transcurrido entre el diagnóstico y el tratamiento se asoció con mortalidad por MU, independientemente del estadio AJCC, la citomorfología y la expresión inmunohistoquímica de BAP-1.

Características de la edad, el sexo y la duración de los síntomas del paciente frente al retraso en el tratamiento. Un Número de días transcurridos entre el diagnóstico de melanoma uveal posterior (UM) y el tratamiento de n pacientes según el estado vital. Inserto: Escala Y ampliada. No hubo diferencias significativas en (B) la edad del paciente en el momento del diagnóstico o (C) la duración de los síntomas autoinformados en los meses previos al diagnóstico entre aquellos con tratamiento inmediato (dentro de 1 mes desde el diagnóstico) o tardío (≥ 1 mes desde el diagnóstico) (Mann-Whitney U P = 0,63 y 0,38, respectivamente). D, El intervalo entre el diagnóstico y el tratamiento fue similar para los pacientes femeninos y masculinos (mediana: 26 días en ambos grupos, P = 0,75), y los pacientes masculinos y femeninos se distribuyeron de manera similar entre aquellos con tratamiento E, inmediato versus F, diferido (Chi-cuadrado P = 0,91). ns = no significativo.

> Hallazgos principales. En este estudio se demostró que el mayor tiempo entre el diagnóstico y el tratamiento del MU posterior se asocia con un mayor riesgo de muerte por metástasis. Esta asociación fue coherente en aquellos pacientes tratados con braquiterapia de placa, ajustada por el diámetro y el grosor del tumor; en aquellos pacientes tratados con enucleación, ajustada por el estadio AJCC, la citomorfología y la expresión de BAP-1; y en todos los pacientes combinados, ajustado por el diámetro y el grosor tumoral, el DTB y la EXE. No se observaron diferencias en la edad del paciente al momento del diagnóstico, la distancia del tumor al DO, la AVMC, la presencia de mimetismo vasculogénico, las desviaciones de la duración planificada del tratamiento de braquiterapia con placa ni en los síntomas autoinformados entre los grupos.

En los estadios II y III del AJCC, los pacientes tratados 1 mes después del diagnóstico presentaron una mayor mortalidad por MU, pero no en el estadio I. Esto es sorprendente, ya que la teoría predominante postula que las metástasis que conducen a la muerte en pacientes con tumores grandes han abandonado el ojo y colonizado órganos distantes, principalmente el hígado, varios años antes del diagnóstico.

> Revisión de teorías predominantes. Se esperó un efecto de sobrevida del tratamiento tardío en los tumores pequeños. El aumento tardío de la mortalidad por MU observado en el estadio I del AJCC podría ser un indicio de este efecto. Esto sugiere que las metástasis podrían haberse propagado desde tumores pequeños durante el intervalo entre el diagnóstico y el tratamiento y haber permanecido latentes durante una década antes de manifestarse clínicamente. Sin embargo, estos datos también indican que las metástasis pudieron formarse a partir de células que abandonaron tumores primarios más grandes durante este intervalo. Para explicar la importante implicación pronóstica observada en los tumores grandes tratados con retraso en este estudio, las células tumorales metastásicas que abandonan el ojo en estadios más avanzados de la enfermedad tuvieron que crecer relativamente rápido, quizás sin el período inicial de latencia que es un sello distintivo de esta enfermedad. Esto podría corroborar la implicación pronóstica de las recurrencias de tumorales locales. Sin embargo, se ha debatido si la recurrencia tumoral es la causa de la enfermedad metastásica en sí misma o simplemente un indicador de un mayor potencial metastásico desde el inicio. Esta última opción ha sido históricamente la preferida, pero recientemente se demostró que existe una mayor tasa de recurrencias locales después de la braquiterapia con placas de rutenio-10⁻¹ de 15 mm frente a 20 mm si la posición no se verifica después de la fijación escleral. Los pacientes que presentaron recurrencias locales tuvieron una mayor mortalidad por MU, a pesar de tener tumores significativamente más pequeños. Recientemente se informó que el tiempo transcurrido entre el diagnóstico del MU y el tratamiento con radiocirugía estereotáctica fraccionada se asoció con una menor sobrevida libre de recurrencia local y de enucleación.

> Implicaciones para comprender la progresión metastásica. Aún no se sabe cuántos tumores, inicialmente carentes de características de alto riesgo como la monosomía 3 y la ganancia de 8q, manifestarán estos marcadores agresivos si no se tratan. Sin embargo, las estimaciones de siembra metastásica temprana no deben interpretarse como indicativas de que todos los tumores presentan rasgos agresivos desde el inicio, ni que todos los tumores que desarrollan dichos rasgos lo hagan cuando son muy pequeños. El concepto de siembra temprana no significa que ocurra una vez y nunca más. Se podría proponer que ocurre continuamente hasta que el tumor primario haya sido tratado eficazmente y que las metástasis que salen del ojo en etapas posteriores de la enfermedad tienen un mayor riesgo de establecer macrometástasis crecientes y fatales. Existe un espectro de comportamiento tumoral, con algunos tumores que se presentan como pequeños e indolentes, siendo poco probable que expresen otras características agresivas en la observación inicial. Estos tumores pueden luego transformarse, adquiriendo rasgos malignos con el tiempo. Independientemente del tamaño, el tratamiento temprano probablemente eliminaría su contribución a las tasas de metástasis. Los tumores que crecen presentan un riesgo sustancial de metástasis, superior al 40 % 10 años después del tratamiento. Por lo tanto, una parte de los tumores que inicialmente no presentan rasgos agresivos los desarrollarán si no se tratan o si recurren después del tratamiento primario. Si los tumores se tratan antes de que se desarrollen estos rasgos agresivos, incluso si solo se trata en una pequeña proporción, la sobrevida debería mejorar.

> Limitaciones. En primer lugar, el momento del tratamiento, inmediato o tardío, no fue aleatorio. Las diferencias observadas podrían estar influenciadas por variables no consideradas. Aunque se sabe que el estadio AJCC, la expresión inmunohistoquímica de BAP-1 y las características citomorfológicas tienen valor pronóstico significativo, estas últimas dos solo fueron accesibles para grupos más pequeños de pacientes sometidos a enucleación. El estudio no evaluó ciertos marcadores pronósticos genéticos y citogenéticos. No se consideró el posible impacto de las mutaciones de SF3B1, conocidas por predisponer a los pacientes a metástasis tardía. En segundo lugar, las asociaciones no significativas entre CCC, EXE y muerte por metástasis en las regresiones univariadas del subgrupo de pacientes tratados con braquiterapia en placa probablemente estuvieron influenciadas por un sesgo de selección, donde los tumores con CCC o EXE extensos tuvieron mayor probabilidad de ser enucleados. En tercer lugar, las causas de muerte dependen de clasificaciones precisas realizadas por patólogos, médicos generales. Por último, no se pudo descartar la posibilidad de que hubiera una distribución desigual de los factores de riesgo entre los pacientes incluidos y excluidos.

En esta cohorte, el aumento del tiempo entre el diagnóstico y el tratamiento del MU posterior se asoció con un mayor riesgo de muerte por metástasis. La asociación fue coherente al evaluar el tratamiento oportuno (dentro del mes posterior al diagnóstico) frente al tratamiento diferido (al mes del diagnóstico).

Aunque la relación entre el tratamiento diferido y el pronóstico adverso no fue estadísticamente significativa para los pacientes en estadio I del AJCC, cabe destacar un aumento pronunciado de la mortalidad por MU entre 10 y 11 años después del diagnóstico en quienes recibieron tratamiento diferido.

Estos resultados desafían la teoría predominante de la diseminación metastásica temprana en el MU, enfatizan la importancia del tratamiento oportuno y merecen una mayor validación en cohortes independientes con un seguimiento más prolongado y datos genéticos tumorales completos.

Resumen objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol