Retatrutida: un triple agonista hormonal para el abordaje de la obesidad

La obesidad afecta a más de 1000 millones de personas y se asocia con múltiples comorbilidades y complicaciones cardiometabólicas y mecánicas. En los últimos años, los fármacos que actúan sobre los mecanismos hormonales implicados en la regulación del apetito y el metabolismo han modificado su abordaje terapéutico al lograr reducciones marcadas del peso y mejorar distintos desenlaces de salud. Entre las nuevas opciones farmacológicas se encuentra retatrutida, que combina en una misma molécula la activación de los receptores del polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP), del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) y del glucagón.

Después de resultados favorables en fase II, el ensayo de fase III TRIUMPH-1 evaluó su eficacia y seguridad en adultos con obesidad sin diabetes, e incorporó además dos subgrupos para analizar su efecto sobre la artrosis de rodilla y la apnea obstructiva del sueño.

El ensayo TRIUMPH-1 se llevó a cabo en 131 centros de 11 países, con un diseño multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo. Se incluyeron 2339 adultos sin diabetes con un índice de masa corporal (IMC) ≥30 o ≥27 y <30 si presentaban al menos una complicación asociada con la obesidad. Se buscó incluir una alta proporción de personas con obesidad más grave: el IMC medio fue de 40 y el 77,4 % tenía un IMC ≥35.

Los participantes fueron asignados de forma aleatoria a cuatro grupos: tres recibieron retatrutida por vía subcutánea una vez por semana, en dosis de 4, 9 o 12 mg, respectivamente, y el cuarto recibió placebo. El tratamiento se mantuvo durante 80 semanas, con una fase de extensión de 24 semanas en un subgrupo de participantes. Todos fueron asesorados sobre actividad física y alimentación saludable, sin una restricción calórica intencional. La dosis se aumentó de manera progresiva y se permitieron hasta 2 reducciones permanentes ante efectos adversos gastrointestinales durante las primeras 20 semanas o, en cualquier momento, ante ingesta insuficiente, IMC ≤22 o pérdida de peso considerada excesiva.

Los criterios de valoración principales fueron el cambio porcentual del peso corporal en la población general, el cambio en el puntaje de dolor WOMAC (Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index) en los 574 participantes con artrosis de rodilla y el cambio en el índice de apnea-hipopnea en los 243 participantes con apnea obstructiva del sueño. También se analizaron indicadores cardiometabólicos, función física y calidad de vida, además de la seguridad del tratamiento.

De los 2339 participantes aleatorizados, el 84,7 % completó el ensayo. La proporción fue de entre 87,7 % y 89,7 % en los grupos tratados con retatrutida y de 72,4 % en el grupo placebo.

Reducción del peso corporal. A las 80 semanas, el peso corporal disminuyó en promedio 17,6 % con 4 mg del fármaco, 23,7 % con 9 mg y 25 % con 12 mg, frente a 3,9 % con placebo, según el análisis principal. Las tres dosis fueron superiores al placebo (p <0,001). Con la dosis de 12 mg, más de un tercio de los participantes alcanzó una reducción de al menos 30 % y el 21,1 % perdió 35 % o más de su peso corporal.

La magnitud del cambio también se reflejó en objetivos antropométricos. Entre el 40,1 % y el 57,1 % de los participantes tratados con retatrutida alcanzaron un IMC <30, frente al 9,2 % con placebo. Asimismo, entre el 12 % y el 26,3 % lograron un IMC <25, en comparación con el 1,6 % del grupo placebo. En una extensión que incluyó 532 participantes, se observaron reducciones ponderales de hasta 29,9 % a la semana 104 en quienes habían recibido retatrutida durante las 80 semanas iniciales.

Otros resultados de salud. En el subgrupo con artrosis de rodilla, el puntaje de dolor WOMAC disminuyó 3,5 puntos con 9 mg y 3,6 con 12 mg de retatrutida frente a 1,9 puntos con placebo. En quienes presentaban apnea obstructiva del sueño, el índice de apnea-hipopnea se redujo en 34,3 y 31,7 eventos por hora con 9 y 12 mg, respectivamente, frente a 9,9 con placebo. Las diferencias fueron estadísticamente significativas.

También mejoraron la circunferencia de cintura, la presión arterial sistólica, los triglicéridos, el colesterol no HDL, la insulina en ayunas y la proteína C reactiva ultrasensible. En los participantes con prediabetes[MY2]  al inicio, entre el 89,4 % y el 93,2 % de quienes recibieron retatrutida presentaron normoglucemia a la semana 80, frente al 54,2 % con placebo. Los cuestionarios respondidos por los participantes mostraron además mejoras en la función física y en dimensiones psicosociales de la calidad de vida.

Seguridad. Los efectos adversos más frecuentes fueron gastrointestinales, principalmente náuseas, diarrea y estreñimiento. En general fueron leves o moderados, transitorios y más frecuentes durante el aumento progresivo de la dosis. La interrupción del tratamiento por efectos adversos ocurrió en 4,1 % de los participantes con 4 mg, 6,5 % con 9 mg y 11,1 % con 12 mg de retatrutida, frente a 4,6 % con placebo. Los eventos adversos graves se notificaron entre el 7,7 % y el 10,5 % de los participantes en tratamiento frente a un 5,5 % con placebo.

La disestesia, las reacciones en el sitio de inyección y la hipotensión fueron más frecuentes con retatrutida; esta última se observó especialmente entre quienes utilizaban antihipertensivos. Se confirmaron 10 episodios de pancreatitis: 8 en los grupos de retatrutida y 2 con placebo. Sin embargo, el escaso número de episodios no permitió establecer si existía una asociación con el tratamiento. El ensayo tampoco tuvo potencia suficiente para evaluar la seguridad cardiovascular, por lo que los autores señalan la necesidad de estudios más prolongados y específicamente diseñados para ese objetivo.

Los autores destacan que la magnitud de la reducción ponderal abre la posibilidad de abordar la obesidad mediante objetivos terapéuticos definidos, de manera similar a otras enfermedades crónicas, en lugar de establecer únicamente metas de pérdida porcentual de peso. Sin embargo, advierten que el IMC y la relación cintura-talla no reflejan por sí solos toda la complejidad de la enfermedad y que se necesitan más estudios para definir los objetivos asociados con mejores resultados de salud.

Los resultados también plantean la posibilidad de reconsiderar la estrategia de alcanzar siempre la dosis máxima tolerada. Ante respuestas tan marcadas y una mayor frecuencia de efectos adversos con dosis más altas, se propone explorar el uso de la dosis mínima eficaz que permita alcanzar los objetivos terapéuticos de cada paciente.

Entre las fortalezas del ensayo se encuentra la evaluación simultánea de la obesidad y dos de sus principales complicaciones, la artrosis de rodilla y la apnea obstructiva del sueño. No obstante, la ausencia de un comparador farmacológico activo y la escasa representación de personas con IMC <30, que constituyeron apenas el 2 % de la muestra, limitan la interpretación y generalización de los resultados.

Los resultados de TRIUMPH-1 muestran el potencial de la retatrutida como una nueva opción farmacológica para el manejo de la obesidad, con reducciones ponderales de hasta 25 % a las 80 semanas y beneficios que se extienden al dolor por artrosis de rodilla, la apnea obstructiva del sueño y distintos indicadores cardiometabólicos. Su acción sobre tres receptores hormonales amplía las posibilidades terapéuticas, aunque la frecuencia de efectos adversos y la necesidad de contar con más evidencia sobre su seguridad a largo plazo exigen cautela antes de establecer su lugar definitivo en el tratamiento de esta enfermedad.