Resultados de feocromocitoma maligno de acordo com a abordagem cirúrgica

Feocromocitoma é um tumor raro da glândula adrenal. Uma vez que esse tumor é frequentemente sintomático e possui potencial maligno, a ressecção cirúrgica via adrenalectomia continua sendo a melhor chance de sobrevida em longo prazo e cura do paciente.^1-3

A adrenalectomia minimamente invasiva (AMI) tornou-se mais popular nos últimos anos e agora é recomendada por grupos de consenso para várias patologias adrenais, quando viável e segura.^2,3 As Diretrizes de Prática Clínica da Endocrine Society recomendam AMI para tumores pequenos (<6 cm) e não invasivos, onde há baixo risco de ruptura e margem positiva.⁴

Os proponentes da AMI citam uma menor duração da permanência pós-operatória, redução da perda de sangue e diminuição da morbidade, em relação à abordagem aberta.^5-8 Até o momento, a maioria dos dados da AMI vem de estudos de instituições isoladas e são limitados pelo pequeno tamanho da amostra, ou incluem uma variedade de patologias adrenais.^5,6,9-16

Em comparação com outros tumores adrenais, os feocromocitomas são mais difíceis de ressecar de maneira minimamente invasivamente, uma vez que são frequentemente maiores no diagnóstico e são tumores altamente vascularizados.^13,17,18

Apesar da segurança da AMI para feocromocitomas benignos presumíveis e outros tumores adrenais benignos, existem poucos dados observando especificamente os resultados em feocromocitomas malignos. Atualmente, a adrenalectomia aberta é recomendada para pacientes com suspeita de feocromocitoma maligno.^4,19 Uma vez que apenas 100 a 200 casos de feocromocitomas malignos são diagnosticados anualmente nos Estados Unidos,²⁰ ainda não está claro se a AMI é apropriada.

O feocromocitoma é diagnosticado com uma combinação de sintomas típicos, testes bioquímicos e imagens.^1,4

Estudos estabeleceram tumor de grande porte como marcador de natureza maligna, embora isso não seja amplamente aceito.^13,21

Além de visualizar a presença de invasão local, ou doença metastática distante, na imagem pré-operatória, designar um feocromocitoma como maligno antes da adrenalectomia permanece difícil. Frequentemente, o diagnóstico de malignidade não é determinado até o exame histopatológico, mas o diagnóstico de certeza ainda é um desafio.²² Portanto, os cirurgiões podem realizar AMI sem suspeitar que se trata de feocromocitomas malignos.

Neste estudo, o National Cancer Database (NCDB) foi utilizado para analisar os resultados pós-operatórios de pacientes submetidos à adrenalectomia por feocromocitoma maligno, estratificado por abordagem cirúrgica.

O resultado primário foi a sobrevida global. Os secundários incluíram: desfechos pós-operatórios de curto prazo, como taxa de margem positiva e tempo de internação hospitalar, entre outros. Os autores levantaram a hipótese de que a AMI para feocromocitoma maligno poderia estar associado a melhores resultados em curto prazo, mas talvez menor eficácia oncológica.

> Garantias institucionais

O Comitê de Revisão Institucional do University Hospitals Cleveland Medical Center considerou que esta análise retrospectiva de um conjunto de dados públicos não identificados está isenta de revisão.

> Origem dos dados

O NCDB é um banco de dados nacional mantido em conjunto pelo American College of Surgeons e a American Cancer Society. Este banco de dados recebe informações de hospitais credenciados pela Comissão de Câncer nos Estados Unidos e contém informações não identificadas sobre aproximadamente 70% de todas as novas neoplasias diagnosticadas nos Estados Unidos a cada ano.

A precisão dos dados relatados, as análises estatísticas realizadas e as conclusões tiradas não são monitoradas ou verificadas pelo American College of Surgeons, nem pela American Cancer Society. O dicionário de dados do Arquivo de Usuário Participante do NCDB contém definições de variáveis ​​utilizadas no presente estudo.²³

> Coorte de pacientes

Pacientes adultos com diagnóstico de feocromocitoma submetidos a adrenalectomia foram identificados entre 2010 e 2016, por meio da Classificação Internacional para Doenças em Oncologia, código 8700 (terceira edição). Todos os feocromocitomas incluídos no NCDB são categorizados como invasivos (código de comportamento 3 do NCDB). O período de estudo foi escolhido porque a abordagem cirúrgica não foi registrada no NCDB antes de 2010.

> Exposição

Os pacientes submetidos à adrenalectomia foram estratificados de acordo com a abordagem cirúrgica inicial: adrenalectomia aberta (AA) ou AMI. Ambas as adrenalectomias laparoscópicas e robóticas foram incluídas.

> Resultados

O desfecho primário foi a sobrevida global, definida como o número de meses desde a data do diagnóstico até a data do óbito ou o último acompanhamento do paciente. Desfechos específicos de doenças não podem ser avaliados usando o NCDB. Os dados relativos à recorrência ou causa da morte não são capturados.

Os desfechos secundários incluíram: presença de margem de ressecção positiva (sim / não), conversão para procedimento aberto (sim/não), tempo de internação (contínua), readmissão não planejada ao hospital dentro de 30 dias de cirurgia (sim/não) e mortalidade pós-operatória em 30/90 dias (sim/não).

> Análise estatística

As comparações estatísticas entre os grupos foram feitas usando o teste de soma de postos de Wilcoxon para variáveis ​​contínuas e o teste c2 de Pearson ou o teste exato de Fisher para variáveis ​​categóricas, conforme apropriado. As características demográficas e clínicas são descritas usando mediana e intervalo ou intervalo interquartil para variáveis ​​contínuas e frequência e porcentagens para variáveis ​​categóricas.

A análise de regressão logística foi utilizada para determinar se havia associação entre as características clínicas/demográficas e a abordagem cirúrgica (AMI vs. AA). O método de Kaplan Meier foi usado para estimar a sobrevida e foi comparado com o teste de log-rank.

O modelo multivariado de regressão de riscos proporcionais de Cox foi usado para analisar a sobrevida global. O NCDB não inclui dados de sobrevida para pacientes diagnosticados em 2016, portanto, esses pacientes não foram incluídos nas análises de sobrevida. O programa StataSE, v16.0 (Stata Corp, LLC, College Station, TX) foi usado para análises estatísticas. Um valor de P <0,05 foi usado para indicar significância estatística.

> Dados demográficos e clínicos

Um total de 276 pacientes foram incluídos nesta análise: 140 (50,7%) foram submetidos a AA e 136 (49,3%) foram submetidos a AMI. Uma maior proporção de pacientes brancos foI submetida a AMI (77,9% vs 68,6%; P = 0,029).

Os tumores foram maiores nos pacientes submetidos à AA, em relação à AMI (8,2 vs 4,7 cm; P <0,01). Uma proporção maior de tumores ≥ 6 cm foi submetida a AA planejada, em comparação com AMI (69,6% vs 25,1%; P <0,01). Não houve diferença na lateralidade. Da AMI, 22 (16,2%) foram realizados roboticamente e 114 (83,8%) laparoscopicamente.

> Fatores associados à adrenalectomia minimamente invasiva

Uma regressão logística multivariada foi realizada para determinar se alguns dos fatores demográficos ou clínicos estavam associados com AMI, em comparação com AA. Houve uma tendência de maior probabilidade da AMI, entre os pacientes brancos em comparação com os negros/outras raças (odds ratio [OR] = 1,89, P = 0,065).

Outros fatores demográficos não foram associados à abordagem cirúrgica. A lateralidade não foi associada com AMI, mas o aumento do tamanho do tumor foi associado a uma diminuição na probabilidade de realizar AMI (≥ 6 cm vs <6 cm: OR = 0,23; P <0,001).

> Resultados pós-operatórios de curto prazo

Dos pacientes submetidos a AMI, 16 (11,6%) necessitaram de conversão para cirurgia aberta. Houve um aumento na conversão conforme o tamanho do tumor aumentou (<6 cm vs ≥ 6 cm: 9,2% vs 17,0%; P = 0,182): mas não atingiu significância estatística.

Margem positiva, readmissão não planejada e taxas de mortalidade em 30/90 dias foram semelhantes entre AMI e AA. Não houve diferença na positividade da margem quando as adrenalectomias laparoscópicas e robóticas foram comparadas (13,3% vs 15,8%; P = 0,723).

Da mesma forma, não houve diferença na taxa de margem positiva com base na abordagem inicial, quando estratificada pelo tamanho do tumor (<6 ou ≥ 6 cm). O tempo médio de internação foi duas vezes maior após AA, em relação à AMI (6 vs 3 dias; P <0,001).

Uma análise de subgrupo de resultados de curto prazo foi realizada entre os pacientes com feocromocitoma maligno ≥6 cm, com base na abordagem cirúrgica. A taxa de mortalidade pós-operatória em 90 dias foi semelhante entre AA e AMI (6,4% vs 8,3%; P = 0,324), bem como a taxa de margens positivas (15,6% vs 7,9%; P = 0,392) e readmissões não planejadas (5,4 % vs 4,3%; P = 0,774). O tempo de internação foi maior após AA, em comparação com AMI (6 vs 4 dias; P = 0,002).

> Análise de sobrevivência

A sobrevida geral dos pacientes foi semelhante entre as 2 abordagens cirúrgicas (P = 0,226). As taxas de sobrevivência em 5 anos também foram semelhantes entre SA (74,3%) e SMI (79,1%). Não houve diferença significativa na sobrevida com base na abordagem cirúrgica entre tumores <6 cm ou ≥ 6 cm.

Usando regressão de risco multivariada, a abordagem cirúrgica não teve impacto na sobrevida geral (AMI vs AA: taxa de risco [TR] = 1,169; P = 0,667), quando ajustada por idade, sexo, raça, tipo de seguro, tipo de assistência médica instituição, índice de comorbidade de Charlson-Deyo, lateralidade e tamanho do tumor. O aumento do tamanho do tumor foi associado a pior sobrevida (≥ 6 cm vs <6 cm: TR = 2,343; P = 0,024).

A ressecção cirúrgica de um feocromocitoma maligno está associada a um benefício de sobrevida em comparação com o manejo não operatório.^24,25

Devido à raridade da doença, os dados sobre os resultados pós-operatórios são esparsos e muitas vezes limitados a estudos de uma única instituição ou incluindo casos não malignos.

Usando um banco de dados nacional, os autores demonstram que os resultados de curto e longo prazo após adrenalectomia para feocromocitoma maligno são semelhantes entre as abordagens aberta e minimamente invasiva para adrenalectomia. Esses dados são importantes porque a adrenalectomia é frequentemente a única modalidade terapêutica em pacientes com feocromocitoma maligno ressecável,¹ e eles sugerem que a AMI pode ser apropriada para pacientes selecionados.

AMI para feocromocitoma foi descrita pela primeira vez em 1992.²⁶ Desde então, vários estudos analisaram os resultados pós-operatórios de curto prazo.^5-8,16,27,28 Um aspecto crítico da adrenalectomia para feocromocitoma maligno é a ressecção completa, mantendo uma cápsula tumoral completa (isto é, uma ressecção com margem negativa).

Neste ponto, as Diretrizes de Prática Clínica da Endocrine Society recomendam que tumores ≥ 6 cm, ou aqueles com evidência de invasão local, sejam submetidos a AS, para reduzir o risco de ruptura do tumor e diminuir a taxa de ressecções incompletas.⁴ No entanto, pequenos estudos avaliaram a segurança da AMI em feocromocitoma ≥6 cm.^13,29,30

No presente estudo, não foi identificada associação entre a abordagem cirúrgica inicial e a positividade da margem de ressecção, mesmo entre os tumores maiores. AMI parece ser uma opção razoável para pacientes com feocromocitoma maligno <6 cm.

Para observar, o tamanho da amostra de pacientes submetidos a AMI para um feocromocitoma maligno ≥6 cm foi limitado na presente análise. Pesquisas adicionais são necessárias para determinar se as ressecções minimamente invasivas são apropriadas para feocromocitomas malignos maiores.

O tempo de internação após AA foi o dobro da AMI nesta análise (6 vs 3 dias), o que é semelhante a relatórios anteriores.^27,31 Curiosamente, um estudo sobre AMI em 2 centros médicos acadêmicos mostrou que quase 50% das AMIs foram realizados em pacientes ambulatoriais, incluindo alguns pacientes com feocromocitomas (n = 14; 6,9% da população do estudo).¹⁶

Entre os pacientes hospitalizados com AMI, a mediana do tempo de internação foi de aproximadamente 1 dia, ou seja, 2 dias a menos em comparação com o presente estudo. Essa discrepância é provavelmente multifatorial.

Na presente análise, aproximadamente 11% dos pacientes submetidos a AMI completo (ou seja, sem necessidade de conversão), tiveram um tempo de internação ≥ 10 dias. Este pode ser um marcador de complicações pós-operatórias e provavelmente impactado no tempo médio de internação.

Além disso, o tempo de internação relatado nos estudos mencionados anteriormente incluía múltiplas patologias adrenais e não apenas feocromocitomas. O cuidado perioperatório de pacientes com feocromocitoma pode incluir o manejo de mudanças hemodinâmicas desafiadoras,³² o que pode exigir que o paciente permaneça no hospital por vários dias.

A presente análise também demonstrou que os pacientes com feocromocitoma maligno submetidos à adrenalectomia tiveram uma sobrevida global em 5 anos de 76%, independentemente da abordagem cirúrgica.

Pelo que os autores sabem, essa descoberta é nova. Como afirmado anteriormente, a classificação pré-operatória de um tumor feocromocitoma como maligno é um desafio.²² Portanto, os feocromocitomas benignos presumidos que foram ressecados por AMI podem ser malignos no laudo anatomopatológico final.

Os dados do estudo são tranquilizadores de que a sobrevida global entre AA e AMI é semelhante ao controlar o tamanho do tumor, lateralidade e outras variáveis ​​clínico-demográficas. Em contraste, o aumento do tamanho do tumor foi associado a uma sobrevida pobre. Tomados em conjunto, esses dados sugerem que a AMI pode ser uma abordagem aceitável para feocromocitomas malignos pequenos (<6 cm), mas mais atenção deve ser dada à AA planejada para tumores maiores.

Por fim, foi identificada uma tendência a uma menor probabilidade de AMI em pacientes não brancos, quando controlada por outras características demográficas e clínicas. Dentro das limitações do NCDB, não houve variáveis ​​identificáveis ​​que pudessem explicar essa diferença. Uma análise recente do banco de dados nacional mostrou que entre 1.141 adrenalectomias para diferentes condições patológicas, 23% correspondiam a uma minoria (ou seja, raça não branca), semelhante ao presente estudo.³³

Pacientes pertencentes a minorias são mais propensos a serem tratados por um cirurgião de baixo volume e têm maior probabilidade de apresentar complicações pós-operatórias.³³ Não houve diferença na abordagem cirúrgica baseada na raça no relato citado anteriormente; no entanto, 87,5% de todas as adrenalectomias foram minimamente invasivas.³³

Outros relatórios também mostraram que raças minoritárias eram mais propensas a receber cuidados de cirurgiões de baixo volume,³⁴ e menos propensas a se submeter a adrenalectomia para carcinoma adrenocortical³⁵ ou metastasectomia para metástases adrenais.³⁶

Esses estudos parecem apoiar um tema comum: existem disparidades raciais no tratamento cirúrgico de patologias adrenais. Os esforços futuros devem ter como objetivo garantir que todos os pacientes com doença adrenal tenham acesso a cuidados de alta qualidade.

Apesar de usar uma amostra grande, o estudo apresenta inúmeras limitações. Talvez o mais importante, o NCDB não inclui dados de estadiamento clínico ou patológico (estágio TNM) para pacientes com feocromocitoma maligno. Da mesma forma, os autores não tiveram acesso a imagens transversais, de modo que dados pré-operatórios importantes (por exemplo, invasão local, linfadenectomia) não puderam ser incluídos nas análises.

O tamanho do tumor foi usado como substituto para a carga da doença. Todos os feocromocitomas capturados no NCDB são considerados malignos; no entanto, o conjunto de dados não captura características histopatológicas, além da invasividade, que estão associadas à malignidade.²² Dessa forma, é possível que casos não malignos tenham sido incluídos na análise. No entanto, os autores acreditam que isso imita de perto a realidade clínica.

A confirmação pré-operatória de feocromocitoma maligno em pacientes sem invasão local ou doença metastática (semelhante à presente coorte) é um desafio. Houve o cuidado de excluir pacientes com doença metastática documentada, a fim de estabelecer essa análise diretamente no cenário de pacientes com doença localizada submetidos à cirurgia.

Os autores acreditam que esses dados são tranquilizadores no sentido de que, mesmo que um feocromocitoma fosse ressecado com AMI e considerado maligno no exame anatomopatológico, os resultados pós-operatórios foram semelhantes aos AA planejados.

Os dados sobre recidiva não são registrados, portanto, a análise dos resultados em longo prazo é limitada à sobrevida global. Também não havia detalhes operatórios específicos quanto à abordagem (transperitoneal ou retroperitoneal); portanto, a coorte cirúrgica utilizada neste estudo provavelmente representa uma amostra heterogênea. Da mesma forma, as causas de conversão (por exemplo, problemas hemodinâmicos, perda de sangue, aderências, suspeita de ruptura da cápsula, etc.) não estão disponíveis.

As informações sobre por que uma abordagem cirúrgica específica foi selecionada (por exemplo, preferência do cirurgião, recursos do hospital, fatores do paciente, etc.) também não estavam disponíveis. As comorbidades detalhadas dos pacientes não são registradas, portanto, o escore de Charlson-Deyo foi usado como um marcador substituto.

O NCDB recebe dados apenas de hospitais credenciados pela Comissão de Câncer, portanto, os resultados deste estudo podem não ser aplicáveis ​​a todos os centros de saúde nos Estados Unidos. Apesar dessas limitações, esses dados sugerem que o feocromocitoma maligno pode ser tratado com AMI em pacientes adequadamente selecionados, como aqueles com tumores <6 cm.

Em conclusão, pacientes com feocromocitomas malignos podem alcançar sobrevida prolongada com adrenalectomia.

O SMI está associado a um menor tempo de internação hospitalar e outros resultados de curto e longo prazo são comparáveis ​​ao SA para feocromocitomas malignos <6 cm. Para tumores ≥ 6 cm, esta análise não identificou um risco estatisticamente significativo para AMI em comparação com AA, mas recomendações robustas sobre AMI não podem ser feitas devido ao tamanho limitado da amostra desta coorte.

Comentário e resumo objetivo: Dr. Rodolfo D. Altrudi